Физиология человека. В 3-х томах. Т. Пер с англ./ под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса. М.: Мир, 1996. 198 с icon

Физиология человека. В 3-х томах. Т. Пер с англ./ под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса. М.: Мир, 1996. 198 с




НазваФизиология человека. В 3-х томах. Т. Пер с англ./ под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса. М.: Мир, 1996. 198 с
Сторінка30/42
Дата21.09.2012
Розмір7.64 Mb.
ТипДокументи
1   ...   26   27   28   29   30   31   32   33   ...   42
^

Часть IX. РЕПРОДУКЦИЯ, БЕРЕМЕННОСТЬ И СТАРЕНИЕ

Глава 32. ПОЛОВЫЕ ФУНКЦИИ. В. Вутке

32.1. Половая дифференцировка


Развитие гонад. Чтобы понять физиологию и патофизиологию половых функций, необходимо прежде всего знать, как происходит развитие вырабатывающих гаметы, т. е. половые клетки, желез (семенников и яичников, называемых также гонадами) у плода. Гонады образуются из двух разных типов тканей. Вначале соматическая мезенхима формирует их тело (матрикс), а затем первичная, или примордиальная, половая ткань дает начало половым клеткам. Приблизительно на третьей неделе беременности примордиальная половая ткань мигрирует в тело гонад, состоящее из мезенхимальной ткани. В это время женские половые железы еще не отличимы от мужских, т. е. они находятся в индифферентном состоянии.

Приблизительно на шестой неделе беременности, когда завершается миграция половых клеток, у эмбрионов генетически мужского пола (т.е. с Y-хромосомой) начинается интенсивная пролиферация ткани гонад. В конечном счете из первичной половой ткани образуются сперматозоиды, а из мезенхимы -клетки Сертоли и интерстициалъные клетки Лейдига. На этой стадии семенники уже отчетливо различимы при гистологическом исследовании. Женские гонады в этот период дифференцированы относительно слабо; в них еще продолжается митотическое деление примордиальных половых клеток и развитие гранулезных из мезенхимы. Позднее примордиальные половые клетки превращаются в ооциты, которые вместе с окружающими их гранулезными клетками образуют примордиалънып фолликул.

Для дифференцировки мужских гонад необходимо присутствие в клетках Y-хромосомы. В ее отсутствие развиваются женские половые железы, для нормального развития которых требуются две Х-хромосомы. У лиц с синдромом Тернера только одна Х-хромосома; яичники у них формируются, однако полной дифференцировки

половых клеток не происходит (форма овариального дисгенеза). Таким образом, для нормального развития яичников необходимы две Х-хромосомы, а для формирования семенников-Y-хромосома.

^ Половая дифференцировка внутренних гениталий.

Для развития женских половых органов (гениталий) никакие гормоны не нужны, а дифференцировка мужских индуцируется двумя типами гормонов, образующихся в эмбриональных семенниках. Во-первых, это андрогены, которые секретируются клетками Лейдига, а во-вторых, так называемый фактор, ингибирующий мюллеров проток (ФИМП),белковый гормон, вырабатываемый клетками Сертоли. Внутренние половые органы развиваются из двух разных зародышевых структур-вольфова и мюллерова протоков. На ранних стадиях развития всех плодов в гонадах присутствуют они оба. Затем у будущих мужчин под действием андрогенов из вольфова протока образуются придаток яичка (эпидидимис), семявыносящий проток и семенной пузырек, а ФИМП приводит к регрессии мюллерова протока. У плода женского пола, напротив, вольфов проток дегенерирует, а из мюллерова развиваются яйцевод, матка, ее шейка и верхний отдел влагалища.

Опыты на животных показали, что у плода мужского пола после ранней кастрации дифференцировка внутренних гениталий идет по женскому типу. Объясняется это отсутствием андрогенов, а значит и стимуляции вольфова протока. В то же время в связи с отсутствием ФИМП мюллеров проток развивается в женские внутренние гениталии. Эти результаты ясно показывают, что яичники не играют активной роли в нормальном развитии женских половых органов.

^ Половая дифференцировка наружных гениталий.

У плода женского пола уретральные складки не срастаются, образуя малые половые губы, парные губномошоночные валики становятся большими

^ 824 ЧАСТЬ IX. РЕПРОДУКЦИЯ, БЕРЕМЕННОСТЬ И СТАРЕНИЕ

половыми губами, а половой бугорок образует клитор. Развитие этих структур, как и внутренних половых органов, не зависит от яичников. В то же время для превращения индифферентных зачатков в наружные мужские гениталии необходимы андрогены. В их присутствии уретральные складки, срастаясь, окружают мочеиспускательный канал, а губномошоночные валики образуют мошонку. Половой бугорок под влиянием андрогенов растет и превращается в мужской половой член.

В процессе эмбриогенеза гонады, первоначально расположенные около почек, мигрируют в каудальном направлении. Яичники остаются в области малого таза, а семенники опускаются в мошонку, будучи покрытыми белочной оболочкой, эквивалентной брюшине. Их нахождение там исключительно важно, поскольку нормальные секреция тестостерона и сперматогенез возможны только при относительно низкой температуре, преобладающей в этой наружной структуре. Случается, что семенники не спускаются в мошонку и остаются в брюшной полости. При этой аномалии (крипторхизм) они не могут нормально функционировать из-за слишком высокой температуры в данной области тела.

^ Патофизиологические аспекты. При синдроме тестшкулярной феминизации у лиц с мужским генотипом (т.е. с хромосомами X и Y) существует дефект рецепторов андрогенов, поэтому наружные половые органы плода невосприимчивы к действию этих гормонов. У таких плодов развиваются нормальные внутренние гениталии мужского типа, а семенники секретируют андрогены и ФИМП. Однако в связи с дефектом рецепторов андрогенов наружные половые органы развиваются по женскому типу.

Расстройство прямо противоположного характера бывает у плодов с женским генотипом: их надпочечники не секретируют кортизол. Из-за отсутствия его ингибирующего действия на секрецию АКТГ (по механизму отрицательной обратной связи) у плода образуются большие количества последнего гормона, который стимулирует синтез стероидов в надпочечниках. Стероиды там же превращаются в андрогены (разд. 17.5), что ведет к вирилизации наружных половых органов. Так как Y-хромосома отсутствует, развиваются нормальные яичники. Более того, в связи с отсутствием ФИМП мюллеров проток превращается во внутренние женские гениталии. Это сочетание последних с мужеподобной внешностью носит название адреногенитального синдрома (см. также разд. 17.5).

^ Половая дифференцировка ЦНС. Головной мозг мужчин и женщин тоже морфологически неодинаков. У плода мужского пола под влиянием андрогенов он маскулинизируется. Показано, что у лиц с адреногениталъным синдромом, которых воспитывали как девочек, поскольку вскоре после рождения у них был обнаружен женский генотип, впоследствии наблюдались физиологические и поведенческие особенности, указывавшие на маску-

линизацию мозга. Если на мозг во время эмбрионального развития андрогены не действуют, он остается феминизированным.
^

32.2. Гормональная регуляция функций гонад


Функции репродуктивных органов мужчин и женщин находятся под гормональным контролем. В определенной степени гормоны влияют и на половое поведение. В связи с этим половые гормоны исключительно важны для выживания вида, хотя и не жизненно необходимы отдельному индивиду. У представителей обоих полов образуются и мужские, и женские половые гормоны, но соотношение их различно.

^ Секреция и действие гонадотропинов. Для репродукции нужны два гипофизарных гормона - фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ) (разд. 17.3). Оба они-гликопротеины, состоящие из двух субъединиц. Химическое строение этих гормонов у мужчин и женщин одинаково. Одно время думали, что у мужчин существует также гормон, стимулирующий интерстициальные клетки Лейдига, отличный по структуре от ЛГ. Его назвали гормоном, стимулирующим интерстициальные клетки. Однако затем была доказана его идентичность ЛГ. Установлено, что ЛГ и ФСГ выделяются под действием особого рилизинг-гормона, или либерина, получившего название гонадотропин-рилизинг-гормона, или гонадолиберина. Он представляет собой декапептид и в настоящее время синтезирован для диагностических и лечебных целей [10,19]. Гонадолиберин образуется в нейронах гипоталамуса, аксоны которых оканчиваются на портальных сосудах срединного возвышения. Эти нейроны обладают особыми нейрофизиологическими свойствами. У половозрелых индивидов они активируются в фазе друг с другом, т.е. синхронно, так что все одновременно высвобождают декапептид в портальную систему [2, 3]. Такая синхронизированная по фазе активация гонадолибериновых нейронов исключительно важна для нормальной секреции ФСГ и ЛГ гипофизом [13, 17]. У представителей обоих полов два этих гонадотропных гормона стимулируют синтез и секрецию половых гормонов в гонадах. Все половые гормоны - стероиды. У мужчин основной продукт секреции гонад — андрогены; они образуются под влиянием ЛГ. У женщин ФСГ стимулирует рост фолликула и синтез эстрогенов, а ЛГ - секрецию яичниками прогестинов.

Половые стероиды, как и все стероидные гормоны, образуются из холестерола. Первая стадия их биосинтеза-отщепление его боковой цепи под действием десмолазы с образованием прегненолона,

^ ГЛАВА 32. ПОЛОВЫЕ ФУНКЦИИ 825





Рис. 32.1. Пути биосинтеза половых стероидных гормонов. В определенных органах (семенные пузырьки, проствта, кожные сальные железы и волосяные фолликулы) циркулирующий в крови тестостерон превращается в 5а-дигидротестостерон (5а-ДГТ)

который затем превращается в прогестерон под действием 3ß-ол-дегидрогеназы. Прогестерон - важнейший гормон желтого тела, которое вырабатывает и выделяет его в относительно больших количествах во второй половине менструального цикла. Однако гораздо больше этого гормона секретирует плацента во время беременности.

В остальных секретирующих стероиды клетках гонад прогестерон образуется лишь как промежуточный продукт биосинтеза андрогенов и эстрогенов. Схема этого биосинтеза представлена на рис. 32.1. Важнейший андроген семенников - тестостерон, образуемый и высвобождаемый в кровь интерстициальными клетками Лейдига. В ряде случаев (например, в ЦНС) он сам действует на клетки-мишени, но в других активной формой является 5α-дигидротестостерон (5а-ДГТ), образующийся в клетках-мишенях путем восстановления тестостерона. 5α-ДГТ, например, влияет на характер распределения волосяного покрова, активность сальных и вспомогательных половых желез (простаты, семенных пузырьков).

В яичниках перед овуляцией фолликулярные клетки синтезируют и секретируют эстрогены. Наиболее важный и физиологически активный из них-17ß-эстрадиол. Эстрогены возникают из андрогенов путем ароматизации кольца А и отщепления метильной группы.

Основное количество всех половых гормонов в крови связано нековалентной связью с белками плазмы, главным образом с особым глобулином (см. с. 826), обладающим относительно высоким сродством к эстрогенам и андрогенам. Биологически активны только свободные стероидные гормоны, не связанные с транспортными белками.
^

32.3. Гормональная регуляция половых функций у мужчин

Регуляция функции гонад

Секреция гипоталамическими нейронами гонадолиберина происходит у мужчин с интервалами в 2-4 ч [6]. У многих мужчин импульсное высвобождение этого гормона, а следовательно ЛГ и ФСГ, происходит чаще всего ночью и рано утром. В результате существуют выраженные суточные колебания уровня тестостерона, который коррелирует с содержанием в крови ЛГ. В опытах с «обратным» режимом дня и в исследованиях посменно работающих людей показано, что секреция ЛГ и тестостерона определяется режимом сна, а не периодом суток.

^ ЛГ стимулирует образование андрогенов интерстициальными клетками. Андрогены, синтезируемые семенниками, необходимы для нормального сперматогенеза [2, 5]; важнейший из них - тестостерон. Поступая в кровь, он достигает гипофиза и ЦНС и подавляет по механизму отрицательной обратной связи секрецию ЛГ и гонадолиберина соответственно. После кастрации (удаления семенников) концентрация тестостерона в крови резко падает. На это реагируют чувствительные к андрогенам нейроны, которые передают сигнал гипоталамическим нейронам, секретирующим гонадолиберин, и те усиливают его секрецию. Одновременно повышается чувствительность к нему гипофизарных клеток, образующих гонадотропины. В результате повышается секреция ЛГ (в особо выраженной импульсной форме) и ФСГ. Однако после введения физиологических доз тестостерона в крови падает только концентрация ЛГ. На основании этих и других физиологических и биохимических данных высказано предположение, что в семенниках образуется пептидергический фактор, избирательно угнетающий секрецию ФСГ путем воздействия, видимо, на уровне гипофиза. Гормоны с таким действием (пока неясно, один или несколько) получили название ингибинов [5]. Однако существуют ли нейронные структуры, чувствительные к ингибинам, пока неизвестно. Регуляторная система гипоталамус-гипофиз-семенники схематически изображена на рис. 32.2.
Сперматогенез

Образование и созревание половых клеток. Под

влиянием ФСГ и образующихся в семенниках андрогенов в извитых семенных канальцах идет процесс сперматогенеза [3, 5]. Его можно разделить на три стадии:

  1. митотическое деление сперматогониев,

  2. мейоз,

^ 826 ЧАСТЬ IX. РЕПРОДУКЦИЯ, БЕРЕМЕННОСТЬ И СТАРЕНИЕ



Рис. 32.2. Регуляторная система гипоталамус - гипофиз - семенники. Гипоталамические нейроны выделяют в кровь портальных сосудов гипофиза декапептид гонадолиберин (ГЛ). который стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ. Л Г стимулирует секрецию интерстициальными клетками Лейдига андрогенов (А), действующих по механизму отрицательной обратной связи на гипоталамус и гипофиз; таким образом замыкается одна регуляторная петля. ФСГ индуцирует сперматогенез в извитых канальцах семенников. В то же время клетки Сертоли этих канальцев секретируют пептид ингибин, поступающий с кровью в гипофиз и избирательно подавляющий секрецию ФСГ (пока неизвестно, оказывает ли он угнетающее действие и на гипоталамус). Андрогены, образующиеся в клетках Лейдига под действием ЛГ, также необходимы для нормального сперматогенеза в канальцах. Главный секретируемый семенниками андроген-тестостерон (Т). На клетки периферических органов-мишеней (кожные структуры, простата, семенные пузырьки и т. п.) он действует только после превращения в 5а-дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ не влияет на гипоталамус и гипофиз. Чувствительные к тестостерону нейроны присутствуют также в лимбический системе мозга, где он стимулирует формирование полового и агрессивного поведения

3) созревание сперматид и превращение их в сперматозоиды.

Последний этап называется спермиогенезом. Весь процесс продолжается около 70 дней. Эпителий семенных канальцев состоит из опорных клеток (клеток Сертоли) и половых клеток на разных стадиях созревания. Первичные половые клетки называются сперматогониями. Они превращаются в сперматоциты, развитие которых зависит от клеток Сертоли, образующих питательную и эндокринную среду, необходимую для их созревания. Эти клетки вырабатывают андрогенсвязывающий белок, транспортирующий в них тестостерон из интерстициальных клеток. Затем он ароматизируется, превращаясь в эстрогены, которые наряду с андрогенами необходимы для созревания сперматоцитов. Кроме того, по-видимому, именно в клетках Сертоли образуется ингибин.

Полностью сформировавшиеся сперматоциты поступают в протоки эпидидимиса. Прохождение через него необходимо для приобретения гаметами подвижности и способности оплодотворять яйце-

клетку. Половые клетки, извлеченные непосредственно из семенных канальцев, неподвижны и не могут проникнуть через блестящую оболочку ооцита. Таким образом, в канальцах эпидидимиса происходит окончательное созревание сперматоцитов; этот процесс занимает 5-12 дней [5, 7] и детально пока не изучен. Небольшая часть сперматоцитов остается в эпидидимисах, но основная их масса запасается в семявыносящих протоках и их ампулах, где они сохраняют фертильность месяцами.

^ Семенная жидкость и подвижность гамет. Нормальные сперматозоиды способны к локомоции за счет извивающихся движений длинного жгутообразного «хвоста». Этому движению способствует слабощелочная среда, а в кислой гаметы выглядят ригидными. Поскольку у влагалищных секретов слабокислая реакция, для ее нейтрализации к семенной жидкости добавляются щелочные компоненты. Основная масса этой жидкости образуется не в семенниках, а в семенных пузырьках и предстательной железе (простате). Жидкость, поступающая в эякулят из семенных пузырьков, богата фруктозой, простагландинами и фибриногеном, обеспечивающими питание гамет и коагуляцию спермы. Простагландины могут повышать подвижность полового тракта женщины, а из фибриногена образуется фибрин, вызывающий коагуляцию семенной жидкости после эякуляции. В состав эякулята входит также молокообразный щелочной секрет простаты, содержащий ферменты, необходимые для коагуляции и последующего фибринолиза спермы. Таким образом, эякулят представляет собой сочетание богатой гаметами жидкости из семявыносящего протока и секретов семенных пузырьков, простаты, а также слизистых желез, главным образом бульбоуретральных (куперовых), расположенных в сфинктере мочеиспускательного канала. Под действием семенной жидкости кислая среда влагалища становится слабощелочной, что обеспечивает оптимальные условия для продвижения сперматозоидов.

Функции эпидидимисов и желез, расположенных вдоль протоков, по которым проходит сперма, зависят от андрогенов. При этом в клетках органов-мишеней тестостерон, секретируемый интерстициальными клетками, превращается в активную форму - 5а-ДГТ.
^
Действие андрогенов

Анаболическое действие. Основной гормон, секретируемый семенниками, - тестостерон. Большая его часть соединена с белком, так называемым глобулином, связывающим половые гормоны, или тестостерон-эстрадиол-связывающим глобулином. Биологически активен только свободный тестосте-

^ ГЛАВА 32. ПОЛОВЫЕ ФУНКЦИИ 827

рон, растворенный в плазме. У андрогенов разнообразное периферическое действие. В организме они играют роль белковых анаболиков, т. е. стимулируют синтез белка. Именно по этой причине мужчины, как правило, крупнее женщин и более мускулистые. За счет этого же стимулируется рост костей. Два последних эффекта особенно сильно проявляются при физической тренировке. Во многих локализованных в коже структурах поступающий с кровью тестостерон восстанавливается до 5α-ДГТ. Здесь он определяет мужской тип волосяного покрова (рост бороды и т.п.) и избыточные сальные выделения (себорею).

Все анаболики, используемые в медицине и спорте (злоупотребление их спортсменами недопустимо, но сильно истощенным людям они полезны), - производные андрогенов, поэтому все они обладают характерным вирилизирующим действием.

^ Половое поведение н агрессивность. Половые стероиды действуют по механизму отрицательной обратной связи на гипоталамус и лимбическую систему [8, 15]-структуру ЦНС, ответственную за агрессивность и половое поведение. В гипоталамусе они влияют на секреторную активность нейронов, секретирующих гонадолиберин.

У самцов многих видов млекопитающих циркулирующие в крови андрогены, и в первую очередь тестостерон, исключительно важны для формирования полового поведения и одновременно агрессивности. Для поддержания нормального мужского поведения (полового и других форм) пороговая концентрация тестостерона в крови должна составлять 1-2 нг/мл; дальнейшее ее повышение не дает никакого эффекта. Иными словами, соблюдается принцип «все или ничего».

У всех видов животных концентрация тестостерона в крови после кастрации падает ниже пороговой величины. В большинстве случаев это ослабляет либидо и агрессивность. Интересно, однако, что у мужчин половое влечение часто сохраняется после кастрации длительное время. Взаимосвязь между концентрацией тестостерона в крови и агрессивностью важна с точки зрения судебной медицины. Удаление гонад (кастрация) или введение веществ, блокирующих действие андрогенов (антиандрогенов), нередко позволяют ослабить компульсивные, т.е. неконтролируемые (часто преступные), формы поведения. Когда врач прописывает кастрированным таким образом лицам андрогены, существует риск повышения их агрессивности и либидо.

Семенники функционируют в течение всей жизни мужчины. Хотя с возрастом секреция тестостерона снижается, нормальный сперматогенез часто идет до глубокой старости.
^

32.4. Гормональная регуляция половых функций у женщин

Созревание фолликула

Яичник новорожденной девочки содержит многие миллионы примордиальных фолликулов [5, 9]. Большинство их дегенерирует в процессе развития ребенка, и к моменту полового созревания остается лишь несколько сотен тысяч первичных фолликулов. У женщин половая функция сохраняется максимум до 40-45 лет. Во время каждого менструального цикла овулирует один фолликул. В среднем за год бывает 13 овуляторных циклов; следовательно, за всю жизнь овулирует не более 600 фолликулов. Тем не менее в конце репродуктивного периода жизни в яичнике остается лишь несколько первичных фолликулов (если вообще остается). Значит, в течение каждого цикла созревают многие тысячи их, т.е. существует когорта созревающих фолликулов. По неизвестным пока причинам только один фолликул из этой когорты становится доминантным и достигает стадии овуляции. Таким образом, в каждом менструальном цикле для оплодотворения доступна, как правило, лишь одна яйцеклетка. Однако в среднем в одном из 200 циклов одновременно становятся доминантными два фолликула, так что могут быть оплодотворены две яйцеклетки. Следовательно, в одной из 200 беременностей развиваются разнояйцовые (дизиготные) близнецы. Вероятность того, что в процессе дробления произойдет полное разделение оплодотворенной яйцеклетки с образованием однояйцовых (монозиготных) близнецов также равна 1:200. Таким образом, на каждые 100 беременностей приходится одна близнецовая.
^
Регуляция функции гонад у женщин

Система гормональной регуляции. На рис. 32.3 схематически изображена регуляторная система гипоталамус-гипофиз-яичники. Ее работа основана на тех же принципах, что и в случае мужских гонад. В гипоталамусе есть нейроны, секретирующие гонадолиберин, который выделяется в кровь через окончания аксонов на портальных сосудах. В гипофизе этот гормон взаимодействует со своими рецепторами на поверхности клеток, синтезирующих ЛГ или ФСГ. Повышение в результате секреции ФСГ приводит к развитию в яичнике когорты первичных фолликулов во вторичные. По неизвестным пока причинам только один из последних становится доминантным, превращаясь в третичный фолликул, и наконец, в граафов пузырек [11].

На рис. 32.4 показаны кривые изменения концентрации гормонов в крови в течение менструального цикла. Ниже схематически изображены соответствующие изменения в яичниках и эндометрии.

82Ö ЧАСТЬ IX. РЕПРОДУКЦИЯ, БЕРЕМЕННОСТЬ И СТАРЕНИЕ



Рис. 32.3. Регуляторная система гипоталамус-гипофиз-яичники. Декапептид гонадолиберин (ГЛ). высво'бождаемый гипоталамическими нейронами, стимулирует секрецию гонадотропинов ФСГ и ЛГ. ФСГ индуцирует созревание фолликупов. У человека одновременно созревает только один из них (крайне редко-два). Созревающий фолликул образует все возрастающие количества эстрадиола (Е2), вызывающего пролиферацию эндометрия. Достигнув достаточно высокой концентрации, Е2 по механизму положительной обратной связи усиливает в середине менструального цикла выброс гонадолиберина и повышает чувствительность к нему гипофизарных клеток, секретирующих ЛГ и ФСГ. В результате возникает пик выброса ЛГ и ФСГ в середине цикла. ЛГ вызывает овуляцию и лютеинизацию гранулезных клеток фолликула. Последние под его влиянием начинают секретировать прогестерон (П). Стероиды Е2 и Π действуют на гипоталамус и гипофиз по механизму отрицательной обратной связи, подавляя во второй половине цикла секрецию ЛГ и ФСГ. Оба гормона действуют также на высшие отделы ЦНС, поэтому либидо (половое влечение) зависит от стадии цикла. ПС-пролактостатин; ПЛ-пролактолиберин

^ Созревающие фолликулы секретируют эстрогены, среди которых важнейший - эстрадиол. Третичные фолликулы и особенно граафов пузырек образуют все возрастающие его количества, поступающие с кровью в гипофиз, гипоталамус и высшие отделы ЦНС. При низкой концентрации эстрогенов в крови у клеток, секретирующих ЛГ и ФСГ, низка чувствительность к гонадолиберину; кроме того, в этих условиях, по всей вероятности, его и секретируется мало. Иными словами, в подпороговой концентрации эстрадиол по механизму отрицательной обратной связи угнетает секрецию ЛГ и ФСГ, и их уровень в крови остается низким. По мере созревания фолликула концентрация эстрадиола в крови повышается и непосредственно перед овуляцией становится настолько высокой (рис. 32.4), что чувствительность к гонадолиберину гипофизарных клеток, секретирующих ЛГ и ФСГ, внезапно резко возрастает; по-видимому, одновременно усиливается и секреция

гонадолиберина гипоталамусом. Таким образом, теперь эстрадиол по механизму положительной обратной связи повышает секрецию ЛГ и ФСГ. Выброс в кровь ЛГ приводит к овуляции; рост его концентрации в крови инициирует разрыв фолликула. Гранулезные клетки внутри него, секретировавшие до этого эстрадиол, начинают теперь вырабатывать и выделять также все больше основного гестагена прогестерона. Этот зависимый от ЛГ процесс называют лютеинизацией, так как он приводит к превращению разорвавшегося фолликула в желтое тело (corpus luteum). Хотя эстрадиола еще секретируется относительно много, в сочетании с прогестероном он подавляет гормональную активность гипофиза и гипоталамуса, и секреция ЛГ и ФСГ возвращается к базальному уровню.

Прогестерон действует на гипоталамические





Рис. 32.4. Концентрация гормонов в крови в течение менструального цикла. В фолликулиновой фазе один фолликул созревает до стадии третичного и секретирует все больше зстрадиола, вызывающего пролиферацию эндометрия. В середине цикла возникает пик выброса из гипофиза ЛГ и ФСГ, индуцирующий овупяцию. Разорвавшийся фолликул превращается в желтое тело, которое секретирует большие количества прогестерона. Под его действием пролиферативный эндометрий превращается в секреторный. Повышенный уровень прогестерона вызывает также небольшой рост базальной температуры тела (БТТ). Менструальное кровотечение возникает в результате падения концентрации прогестерона.

^ ГЛАВА 32. ПОЛОВЫЕ ФУНКЦИИ 829

центры терморегуляции, вызывая повышение базальной температуры тела (термогенный эффект). При высокой его концентрации она увеличивается приблизительно на 0,5 °С. По не вполне понятным причинам период существования желтого тела составляет приблизительно 14 суток. К концу его секреция прогестерона ослабляется, и начинается процесс лютеолиза. Базальная температура тела также снижается до преовуляторного уровня. Таким образом, для менструального цикла характерна двухфазная температурная кривая. Такой ее тип важный диагностический показатель, поскольку повышение температуры может указывать на преовуляторный выброс ЛГ, что позволяет предполагать наличие овуляции. Кроме того, по длительности фазы повышенной температуры можно судить о периоде жизни желтого тела. В норме менструальный цикл продолжается 28 суток, считая с первого дня одной менструации до первого дня следующей.

Таким образом, менструальный цикл включает два характерных явления: овуляцию и проявляющееся внешне менструальное кровотечение. Как связаны между собой овуляция и менструация? Описанная выше система нейроэндокринной регуляции функции яичников создает условия для развития беременности в матке. Ее полость выстлана изнутри слизистой оболочкой—эндометрием, структура которой меняется в зависимости от баланса половых стероидов [12]. В начале цикла присутствуют только базальные слои эндометрия. По мере увеличения концентрации эстрогенов в первой половине цикла происходит пролиферация его клеток, и к середине цикла, т. е. к моменту преовуляторного выброса ЛГ и ФСГ, он становится значительно толще. После овуляции в эндометрии под влиянием повышенного уровня прогестерона в крови развиваются криптовидные железы; их появление характеризует переход от пролиферативной фазы к секреторной. В этом состоянии эндометрий наиболее подготовлен к развитию беременности.

В момент овуляции готовая к оплодотворению яйцеклетка выходит вместе с фолликулярной жидкостью из разорвавшегося граафова пузырька и попадает в одну из маточных (фаллопиевых) труб, связывающих яичники с полостью матки. Если оплодотворения не происходит, необходимость в дальнейшем готовности эндометрия к беременности отпадает. При базальном уровне ЛГ желтое тело сохраняется приблизительно 14 суток. Когда оно перестает функционировать, уровень прогестерона падает, и эндометрий регрессирует, поскольку требует высокого уровня этого гормона. Происходит сужение оснований его спиральных артерий, а в результате его ткани быстро атрофируются и слущиваются. Отслоение эндометрия и связанное с этим кровотечение внешне проявляются как мен-

струация. К моменту ее окончания в эндометрии остаются только его базальные слои.

Две фазы цикла имеют по нескольку названий, соответствующих характерным особенностям гормонального статуса, яичников или эндометрия. Поскольку в течение первой фазы, т.е. перед овуляцией, происходит созревание фолликула, она называется фолликулиновой. Кроме того, о ней говорят как об эстрогенной фазе: растущие фолликулы секретируют все больше эстрогенов. Под влиянием последних происходит пролиферация эндометрия, поэтому применяют также термин пролиферативная фаза. Во второй половине цикла, т.е. после овуляции, образуется желтое тело, в связи с чем ее называют лютеиновой. Желтое тело секретирует прогестерон, а поскольку это гестаген, с точки зрения эндокринологии эта фаза будет гестагенной. Под действием прогестерона пролиферативный эндометрий превращается в секреторный, поэтому вторую половину цикла называют также секреторной. Если зачатия не происходит, весь цикл повторяется: образование и регрессия желтого тела с менструацией, которая в конечном итоге вызывается падением концентрации прогестерона.

^ Импульсный характер секреции гонадолиберина. Показано, что у женщин, как и у мужчин, секреция гонадолиберина нейронами гипоталамуса происходит не в непрерывном, а в импульсном режиме [2, 3, 11], т.е. активность этих нейронов также синхронизирована по фазе. В первой половине цикла (перед овуляцией) выбросы гонадолиберина происходят приблизительно через каждые 90 мин. После овуляции под влиянием высокой концентрации прогестерона они становятся более редкими и происходят с такой же частотой, как у мужчин (каждые 3-4 ч). Импульсный характер секреции гонадолиберина гипоталамусом исключительно важен для регуляции секреции ЛГ и ФСГ.

В серии эффектных опытов на обезьянах было показано [13, 17], что импульсная секреция гонадолиберина гипоталамическими нейронами служит сигналом для гипофиза. Для выяснения физиологического значения такого характера секреции гонадолиберина у самок макаков-резусов удаляли гипоталамус; это приводило к прекращению секреции ЛГ и ФСГ. Затем с помощью насоса животным каждые 60 мин внутривенно вводили порцию гонадолиберина, т.е. искусственным путем воспроизводили функциональную активность гипоталамуса. В результате секреция ЛГ и ФСГ быстро повышалась до нормы. Затем варьировали частоту инъекций гонадолиберина. При введении его не реже двух раз в час или, напротив, реже одного раза в час секреция ЛГ и ФСГ изменялась и чаще всего снижалась. При непрерывном введении гонадолиберина в общей дозе, эквивалентной той, которая при импульсном поступлении обеспечивала нормальную секрецию ЛГ и ФСГ, секреция этих гормонов полностью прекращалась. В таких условиях даже увеличение количества вводимого гонадолиберина ее не стимулировало.

^ 830 ЧАСТЬ IX. РЕПРОДУКЦИЯ, БЕРЕМЕННОСТЬ И СТАРЕНИЕ

Очевидно, на гипофизарные клетки, секретирующие ЛГ и ФСГ, гонадолиберин должен действовать через определенные постоянные интервалы времени. В таких условиях эти гормоны выделяются из гипофиза в количествах, поддерживающих их концентрацию в крови на нормальном базальном уровне. Тогда под влиянием ФСГ фолликулы, созревающие в яичниках, постепенно усиливают образование эстрадиола. Особенно сильно его секреция растет после формирования граафова пузырька. Как показано в опытах на обезьянах, высокий уровень эстрогенов в крови сенситизирует гипофизарные клетки, образующие ЛГ и ФСГ, таким образом, что постоянное импульсное введение гонадолиберина приводит теперь к выбросу массивных количеств ЛГ. индуцирующих овуляцию. При этом в середине цикла усиливается также секреция ФСГ, и как результат в яичниках начинает созревать новая когорта фолликулов для следующего цикла.

Эти данные, полученные на обезьянах с удаленным гипоталамусом, можно экстраполировать на человека. Есть заболевание, при котором импульсная секреция гонадолиберина гипоталамусом либо отсутствует, либо происходит с неоптимальной частотой. В этих условиях созревание фолликулов нарушается, овуляции и менструаций не происходит. Это состояние носит название гипоталамической аменореи. Невозможность забеременеть часто заставляет таких женщин обращаться к врачу. Специалист, знакомый с физиологическими причинами расстройства, легко поможет пациентке, предложив портативный насос, периодически вводящий ей гонадолиберин с оптимальной частотой. Тот факт, что только такая частота обеспечивает оптимальную секрецию ЛГ и ФСГ, можно использовать и для подавления последней (бескровная обратимая кастрация). Исходя из описанных опытов, в которых непрерывное введение гонадолиберина блокировало секрецию ЛГ и ФСГ, такой же эффект дает назначение его пролонгированных аналогов. После первоначального усиления секреции гонадотропных гормонов гипофиза она полностью прекратится активность яичников также. Разумеется, и мужские гонады можно «отключить» этим же способом, поскольку принцип действия регуляторных гормонов у обоих полов одинаков. В любом случае эффект сводится к кастрации и имеет то преимущество, что она не требует хирургического вмешательства и является обратимой. Эта ситуация нередко используется для диагностики и лечения.

Модулирующее действие эстрогенов и гестагенов на амплитуду и частоту пиков ЛГ показано на рис. 32.5. Импульсный характер секреции гонадолиберина гипоталамическими нейронами особенно четко проявляется у женщин с удаленными яичниками. Поскольку у них не работает механизм отрицательной обратной связи, который в норме зависит от низких концентраций эстрадиола, наблюдаются мощные выбросы ЛГ. При базальной концентрации эстрогенов импульсная секреция гонадолиберина сохраняется, но гипофизарные клетки под действием эстрадиола становятся менее




Рис. 32.5. Импульсный характер секреции ЛГ у женщин и различные виды обратной связи при действии эстрогена и прогестарона. ^ А. Яичники удалены. Б. Фолликулиновая фаза. Действие зстрадиола по механизму отрицательной обратной связи. В. Фолликулиновая фаза. Действие эстрадиола по механизму положительной обратной связи. Г. Лютеиновая фаза. Действие прогестерона

чувствительными к нему и амплитуда пиков ЛГ сильно снижается. Количество гонадолиберина, высвобождаемое за один раз, в присутствии умеренных количеств эстрогена тоже уменьшается. Когда его концентрация в течение некоторого времени высока, он действует по принципу положительной обратной связи. В этих условиях каждый выброс гонадолиберина вызывает более сильный ответ секретирующих ЛГ клеток, в конечном счете достигающий уровня, который запускает овуляцию [2]. По всей вероятности, в этой ситуации пики гонадолиберина также выше по амплитуде. В лютеиновой фазе, характеризующейся умеренной концентрацией эстрадиола и явно повышенным уровнем прогестерона, частота выбросов гонадолиберина снижена, и секреция ЛГ происходит не чаще, чем через каждые 3-4 ч (рис. 32.5).

^ Образование пептидов в яичниках. Уже отмечалось, что в семенниках образуется белок, избирательно угнетающий секрецию ФСГ. Этот гормон, названный ингибином, синтезируется и в яичниках, выполняя у женщин ту же роль, что и у мужчин. Клетки желтого тела продуцируют пептид, соответствующий гормону задней доли гипофиза - октапептиду окситоцину. Возможно, он участвует в процессе лютеолиза. Показано присутствие в яичниках и второго нейрогипофизарного гормона - АДГ. Кроме того, клетки желтого тела образуют и более крупный пептид релаксин, функция которого в яичниках не до конца понятна. Этот гормон синтезируется также плацентой и маткой во время беременности. Он облегчает процесс родов, вызывая расширение шейки матки и расслабление лонного сращения. Помимо перечисленных в яичниках образуется еще целый ряд пептидов, которые в других органах пока не обнаружены. По-видимому, они участвуют в сложной регуляции менструального цикла. Совсем недавно было показано, что гонады секретируют пептиды, относящиеся к группе эндогенных опиоидов, а также вазоактивный кишечный пептид, окситоцин и вазопрессин. Функция этих гормонов в яичнике пока малопонятна.

^ ГЛАВА 32. ПОЛОВЫЕ ФУНКЦИИ 831

Фертильность женщин. Яйцеклетка сохраняет фертильность в течение приблизительно 24 ч. Следовательно, чтобы произошло оплодотворение, сперма должна присутствовать в женских половых путях в момент овуляции и в течение некоторого периода после нее. Оплодотворение почти всегда происходит еще в маточной трубе. Поскольку время, необходимое для поступления туда спермы из влагалища варьирует, оплодотворение возможно и при половом сношении за 48 ч до овуляции. Позже чем через 24 ч после нее оплодотворение практически невозможно.

Часто трудно определить оптимальное время для зачатия. Образующееся после овуляции желтое тело секретирует повышенные количества прогестерона и температура тела повышается. Эти несколько часов были бы идеальным временем для зачатия, но поскольку яйцеклетка сохраняет фертильность в течение всего лишь 24 ч, половое сношение должно произойти еще до овуляции. Таким образом, партнеры, желающие иметь ребенка, должны вступать в него непосредственно перед тем днем, когда ожидается овуляция.
Контрацепция

Двухфазную кривую базальной температуры тела можно также использовать в целях контрацепции, правда, весьма ненадежной. Если беременность нежелательна, следует воздерживаться от полового сношения в течение 2-3 дней перед ожидаемой овуляцией и 24 ч после повышения базальной температуры тела {метод Кнауса-Оджино).

^ Гормональная контрацепция: таблетки. Давно известно, что можно подавить овуляцию с помощью эстрогена и/или прогестерона. Такой же эффект дает сочетание двух этих гормонов, и именно оно лежит в основе оральных контрацептивов. Механизм их действия долго оставался неясным. Сейчас известно, что они снижают частоту и предположительно амплитуду пиков гонадолиберина. Важно также прямое действие эстрогенов и гестагенов на гипофиз. Наконец, нефизиологически высокие концентрации эстрогена и гестагена в крови снижают чувствительность к гонадолиберину гипофизарных клеток, секретирующих ЛГ и ФСГ. Благодаря этим трем эффектам оральные контрацептивы полностью блокируют преовуляторный выброс ЛГ и ФСГ. Однако под действием содержащихся в них эстрогенов происходит пролиферация эндометрия, а гестагены обеспечивают превращение пролиферативного эндометрия в секреторный. По окончании курса приема контрацептива, продолжающегося 21 день, происходит вызванная отменой гормонов менструация, подобная обычной менструации, наступающей при нормальном цикле в отсутствие контрацептива.

«Суперагонисты» гонадолиберина. Как говорилось выше, оптимальная секреция ЛГ и ФСГ гипофизом происходит только при определенной периодичности выбросов гонадолиберина. Химическое строение этого декапептида можно изменить так, что полученное производное будет еще более эффективно. Такие аналоги гонадолиберина действуют сильнее и значительно продолжительнее, чем он сам. Они нарушают оптимальный ритм стимуляции гипофиза, вследствие чего рецепторы гонадолиберина у гонадотропных клеток теряют к нему чувствительность. Это называют отрицательной, или понижающей, регуляцией (down regulation) рецепторов. При неоднократных введениях таких «суперагонистов» гонадолиберина секреция ЛГ и ФСГ вначале усиливается, а затем гипофиз вообще перестает их выделять. Уровень ЛГ и ФСГ в крови падает практически до нуля, поэтому фолликулы не созревают и овуляции не происходит. Поскольку фолликул не созревает, эстрогены не образуются, и возникает картина овариэктомии. Конечно, это не лучший метод контрацепции, но он может стать альтернативой, если по медицинским показаниям функцию яичников требуется подавить (например, при гормон-зависимых карциномах).
^

32.5. Половое созревание и менопауза

Половое созревание

Гормональные факторы. Половая зрелость - это способность к деторождению. Пока мало известно, что индуцирует половое созревание. Импульсная секреция гонадолиберина гипоталамусом происходит, по-видимому, даже у новорожденных: в их крови присутствуют измеримые количества ЛГ и ФСГ [18]. Как следствие, наблюдаются признаки активации гонад обоими гонадотропными гормонами. Однако вскоре импульсная секреция гонадолиберина прекращается, и после первых трехшести месяцев жизни ЛГ и ФСГ в крови практически отсутствуют. Синхронная фазовая активность гипоталамических гонадолибериновых нейронов восстанавливается только с началом полового созревания (у девочек между 9 и 11 годами, у мальчиков - между 11 и 13). Сначала эта активация наблюдается только во время глубокого сна, поэтому секреция гонадотропинов повышается ночью, когда они стимулируют активность гонад. По мере полового созревания импульсная секреция гонадолиберина перестает зависеть от фаз сна и все чаще наблюдается в дневное время. Это характеризует наступление половозрелого периода.

В опытах на новорожденных самках обезьян резусов с поврежденным гипоталамусом показано, что для активации функции яичников достаточно импульсного введения одного гонадолиберина (с. 829). Очевидно, они способны овулировать в ответ на соответствующее гормональное воздей-

^ S32 ЧАСТЬ IX. РЕПРОДУКЦИЯ, БЕРЕМЕННОСТЬ И СТАРЕНИЕ

ствие уже в очень раннем возрасте. Следовательно, процесс полового созревания целиком зависит от ЦНС [3, 5].

В физиологических условиях приблизительно за два года до наступления половой зрелости наблюдается состояние, получившее название адренархе. По неясным пока причинам в этот период развивается сетчатая зона коры надпочечников, которая начинает секретировать большие количества андрогенов. Одно время думали, что адренархепредпосылка полового созревания, но, как теперь известно, оно может наступать и без предшествующего адренархе.

Соматическое развитие мальчика или девочки в период полового созревания (пубертатный период)-прямое следствие повышенной секреции половых гормонов.

^ Половое созревание у мужчин. У детей мужского пола начало импульсной секреции гонадолиберина приводит к медленному росту секреции ЛГ и ФСГ. ФСГ стимулирует сперматогенез, а ЛГобразование андрогенов. Под действием андрогенов происходит физическая и интеллектуальная вирилизация индивида, и усиление их секреции по мере полового созревания обусловливает соматическое превращение мальчика в мужчину. Основа всех этих эффектов - активация анаболизма белков (с. 826). Под влиянием андрогенов мускулатура становится более массивной, а в костях увеличивается содержание белка. Повышение концентрации андрогенов во время полового созревания вызывает также скачкообразное увеличение линейных размеров тела. Однако вслед за этим высокий уровень андрогенов приводит к окостенению эпифизарных зон роста длинных костей, в результате чего дальнейшее их удлинение прекращается.

Понимание такого характера действия андрогенов (вначале стимулирующих рост, а затем подавляющих его) важно с клинической точки зрения. У евнухов и евнухоидных детей окостенения эпифизарных зон роста не происходит, что приводит к евнухоидному гигантизму. С другой стороны, истинное преждевременное половое созревание, связанное со слишком ранним началом секреции андрогенов, характеризуется преждевременным скачком роста. Вначале такой ребенок крупнее нормального, но впоследствии в связи с также преждевременным окостенением зон роста оказывается «недомерком».

Другой характерный признак полового созревания у мужчин -ломка голоса, тоже происходящая под влиянием андрогенов. Последние стимулируют развитие поперечнополосатых мышц гортани («адамова яблока») и удлиняющиеся в результате голосовые связки начинают генерировать более низкие звуки. Под действием андрогенов развивается также мужской тип волосяного покрова (борода, оволосение груди и лобка). В волосяных фолликулах

тестостерон превращается в 5 α-ДГТ (с. 827), который стимулирует рост волос именно по такому типу. Отмеченное выше анаболическое действие андрогенов обеспечивает усиленный рост мускулатуры у мальчиков в пубертатный период и лучшее, чем у женщин, развитие мышечной массы у взрослых мужчин. Это действие андрогенов используется в фармакологии, поскольку прием анаболиков способствует выздоровлению астеничных больных. Все без исключения анаболики - производные андрогенов. Использование их в качестве допинга спортсменами в настоящее время запрещено, отчасти из-за нежелательных побочных эффектов. Неразумное использование анаболиков женщинами, занимающимися силовыми видами спорта, приводит не только к развитию мышц, но и к глубокому воздействию на их регуляторную систему гипоталамус-гипофиз-яичники.

^ Половое созревание у женщин. Начало фазовой синхронной активации гонадолибериновых нейронов-ключевой момент и в половом созревании девочек. Под влиянием все возрастающей концентрации ФСГ в крови начинается созревание нескольких фолликулов и секреция ими повышенных количеств 17 ß-эстрадиола. Однако на ранних стадиях полового созревания ни один из этих фолликулов не овулирует, и практически все они подвергаются атрезии. Как и у мужчин, выбросы гонадолиберина на первых порах происходят только ночью; лишь когда они распространяются и на дневное время, устанавливается тип секреции ЛГ и ФСГ, характерный для половозрелых женщин. В этих условиях один из созревающих фолликулов становится доминантным и секретирует достаточные количества эстрадиола для формирования положительной обратной связи (с. 828). В результате выброс ЛГ приводит к овуляции. Однако в пубертатный период у девочек часто бывают ановуляторные циклы: фолликулы созревают и секретируют большие количества эстрогена, но по не вполне ясным причинам овуляции не происходит. Такой цикл заканчивается менструацией, обусловленной падением уровня эстрогенов. Регулярные менструальные циклы устанавливаются только в поздний пубертатный период. У эстрогенов сравнительно слабое анаболическое действие, поэтому у девочек наблюдается умеренный скачок роста с последующим эпифизным окостенением, так что к концу пубертатного периода линейный рост тела прекращается. Эстрогены вызывают также соматические изменения, в результате которых формируются женские вторичные половые признаки.
Менопауза

Способность к деторождению не сохраняется в течение всей жизни женщины. Период, когда у нее

^ ГЛАВА 32. ПОЛОВЫЕ ФУНКЦИИ 833

прекращаются менструальные циклы, называется менопаузой. Нередко в течение некоторого времени перед этим они становятся нерегулярными (состояние пременопаузы). После полного прекращения циклической активности половой системы наступает постменопауза. При менопаузе в яичнике оказываются израсходованными большинство фолликулов или даже все они. Поскольку они уже не созревают, секреция эстрадиола яичниками почти полностью прекращается, что равноценно эффекту овариэктомии.

Изменяющееся соотношение андрогенов и эстрогенов усиливает действие андрогенов, секретируемых надпочечниками, поэтому небольшая вирилизация женщин в постменопаузный период вполне естественна.

Вследствие чрезвычайно низкого уровня эстрогенов они уже не обеспечивают механизм отрицательной обратной связи с гипоталамусом и гипофизом. Чувствительные к эстрогенам нейроны сигнализируют о дефиците эстрогенов клеткам, секретирующим гонадолиберин, те усиливают его выделение, а он в свою очередь стимулирует секрецию ФСГ гипофизом. Однако ФСГ уже не может вызывать созревание фолликулов, поскольку их осталось слишком мало. Гонадолиберин стимулирует также секрецию ЛГ, поэтому в крови повышается уровень обоих гонадотропных гормонов. Поскольку пульсирующее выделение гонадолиберина гипоталамическими нейронами никогда не прекращается, в менопаузе у женщин сохраняется типичный пульсирующий характер секреции ЛГ и ФСГ. Он, естественно, не исчезает у индивидов обоих полов и после удаления гонад (эффект кастрации, см. рис. 37.5).

В период менопаузы и постменопаузы женщины часто испытывают характерные неприятные ощущения в начале каждого выброса ЛГ - приливы, вызываемые повышенной активацией гипоталамуса, связанной со слишком низким уровнем эстрогенов. Эти симптомы могут быть ослаблены за счет приема небольших доз эстрогенов. Последние обладают слабым анаболическим действием. Хотя этот эффект выражен не так сильно, как у андрогенов, он важен с клинической точки зрения. После прекращения секреции эстрогенов яичниками белковый матрикс костей может начать разрушаться, и возникает остеопороз. Его можно избежать путем приема с началом менопаузы эстрогенов.

32.6. Литература


Учебники и руководства

  1. Franchimont P. Clinics in Endocrinology and Metabolism, Vol. 15, No. 1. Paracrine Contr. W. B. Saunders Company Philadelphia, 1986.

  2. Johnson M., Everitt B. Essential Reproduction. Blackwell Scientific Publication, Oxford, 1980.

  3. Leyendecker G., Stock H., Wildt L. Brain and Pituitary Peptides II. Pulsatile Administration of Gn-RH in Hypothalamic Failure: Basic and Clinical Aspects. S. Karger Basel, 1983.

  4. Martini L., James V.H.T. The Endocrinology of Pregnancy and Parturition. Exp. Endocrinology Vol. 3, Academic Press, 1983.

  5. Shearman R.P. Clinical Reproductive Endocrinology. Churchill Livingstone Edinburgh London Melburne and New York, 1985.

  6. Wagner T.O.F. Pulsatile LHRH Therapy of the Male. TM-Verlag Hameln, 1985.

  7. Wilson J. O., Foster D. W. William's Textbook of Endocrinology. W. B. Saunders Co. 7th Edition Philadelphia, 1985.

  8. Wuttke W., Horowski R. Gonadal Steroids and Brain Function. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 1981.

  9. Yen S.S.C., Joffe R.B. Reproductive Endocrinology. Saunders, Philadelphia, 1986.

Оригинальные статьи и обзоры

  1. Gullemin R. Peptides in the Brain: the New Endocrinology of the Neuron (Nobel Lecture). Science, 202, 390-402 (1978).

  2. Jaffe R. В., Monroe S. E. Hormone Interaction and Regulation During the Menstrual Cycle. Frontiers in Neuroendocrinology, Vol. 6. pp. 219-247. Raven Press New York, 1980.




  1. Jensen E.V.. Greene G.L., Closs L.E., DeSombre E.R. Nadji M. Receptors Reconsidered: A 20-Year Perspective, Recent Progress in Hormone Research, Vol. 38, 1-40 (1982).

  2. Knobil E. Neuroendocrine control of the menstrual cycle. Recent Progr. Horm. Res., 36, 53-88 (1980).

  3. Leong O.A., Frawley L.S., Neill J.D. Neuroendocrine Control of Prolactin Secretion. Ann. Rev. Physiol., 45, 109-127(1983).

  4. McEwen В. S., Biegon Α.. Davis P. G.. Krey L. C, Luine V. N.. McGinnis M.Y., Paden СМ., Parsons В., Rainbow T.C. Steroid Hormones: Humoral Signals Which Alter Brain Cell Properties and Functions. Rec Progr. Horm. Res., 38, 41-92(1982).

  5. Neill J.D. Neuroendocrine Regulation of Prolactin Secretion. Frontiers in Neuroendocrinology., 6, 129-155 (1980).

  6. Pohl CR., Knobil Ε. The Role of the Central Nervous System in the Control of Ovarian Function in Higher Primates. Ann. Rev. Physiol., 44, 583-593 (1982).

  7. Reiter Ε. Ο., Grumbach Μ. Μ. Neuroendocrine Control Mechanisms and the Onset of Puberty. Ann. Rev. Physiol., 44, 595-613 (1982).

  8. Schally A. V. Aspects of hypothalamic regulation of the pituitary gland (Nobel Lecture) Science., 202, 18-28 (1978).
1   ...   26   27   28   29   30   31   32   33   ...   42

Схожі:

Физиология человека. В 3-х томах. Т. Пер с англ./ под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса. М.: Мир, 1996. 198 с iconФизиология человека. В 3-х томах. Т. Пер с англ./ под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса. М.: Мир, 1996. 313 с
Физиология человека: в 3-х томах / пер с англ под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса. – М.: Мир. 1996.]
Физиология человека. В 3-х томах. Т. Пер с англ./ под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса. М.: Мир, 1996. 198 с iconРуководство по терапевтической гомеопатии: Пер с англ. М.: Атлас, 1994. 205 с
Аллен Х. К. Основания и показания к назначению и характеристики ведущих гомеопатичекских препаратов и нозодов со сравнением их патогенезов:...
Физиология человека. В 3-х томах. Т. Пер с англ./ под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса. М.: Мир, 1996. 198 с iconЛітература
...
Физиология человека. В 3-х томах. Т. Пер с англ./ под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса. М.: Мир, 1996. 198 с iconГлоссарий Глоссарий взят из книги Брамм П., Брамм Д. Микропроцессор 80386 и его программирование: Пер с англ. М.: Мир, 1990,-448 с. Абсолютный адрес
Глоссарий взят из книги Брамм П., Брамм Д. Микропроцессор 80386 и его программирование: Пер с англ. М.: Мир, 1990,-448 с
Физиология человека. В 3-х томах. Т. Пер с англ./ под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса. М.: Мир, 1996. 198 с iconПустыльник Е. И. Статистические методы анализа обработки наблюдений
Базара М., Шетти К. Нелинейное программирование. Теория и алгоритмы: Пер с англ. М.: Мир, 1982. – 583 С
Физиология человека. В 3-х томах. Т. Пер с англ./ под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса. М.: Мир, 1996. 198 с iconСписок рекомендованої літератури
Дункан Д. У. Основополагающие идеи в менеджменте. Уроки основоположников менеджмента и управленческой практики / Пер с англ. — М.:...
Физиология человека. В 3-х томах. Т. Пер с англ./ под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса. М.: Мир, 1996. 198 с iconСписок рекомендованої літератури
Дункан Д. У. Основополагающие идеи в менеджменте. Уроки основоположников менеджмента и управленческой практики / Пер с англ. — М.:...
Физиология человека. В 3-х томах. Т. Пер с англ./ под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса. М.: Мир, 1996. 198 с iconО.І. Рогач [та ін.]; pа ред. О.І. Рогача. К.: Либідь,2003. 784с. Isbn 966-06-0293-6
Мировые финансы[Текст]: пер с англ./ М. В. Энг, Ф. А. Лис, Л. Д. Мауер. М.: ДеКА,1998. 736с. Алф указ.: с. 722-734. Isbn 5-89645-004-4(рус.):...
Физиология человека. В 3-х томах. Т. Пер с англ./ под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса. М.: Мир, 1996. 198 с iconУчебник для вузов системы мвд/ : в 2-х кн под ред проф. А. А. Пушкина (Олександр Анатолійович). Х.: Основа,1996
Цивільне право України : Підручник : у 2-х кн. /за ред. О. В. Дзери, Н. С. Кузнєцової-К.: Юрінком Інтер, 2001; 2002, 2004
Физиология человека. В 3-х томах. Т. Пер с англ./ под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса. М.: Мир, 1996. 198 с iconРуководство по коксованию том пер с немецкого
Продукты каменноугольной смолы из книги: "Руководство по коксованию" том пер с немецкого под ред. О. Гросскинского с. 437 М.: Металлургия,...
Додайте кнопку на своєму сайті:
Документи


База даних захищена авторським правом ©zavantag.com 2000-2013
При копіюванні матеріалу обов'язкове зазначення активного посилання відкритою для індексації.
звернутися до адміністрації
Документи