Физиология системы крови в обычных физиологических условиях кровь циркулирует по организму и не склонна к тромбообразованию. Почему? icon

Физиология системы крови в обычных физиологических условиях кровь циркулирует по организму и не склонна к тромбообразованию. Почему?




Скачати 263.96 Kb.
НазваФизиология системы крови в обычных физиологических условиях кровь циркулирует по организму и не склонна к тромбообразованию. Почему?
Дата29.08.2012
Розмір263.96 Kb.
ТипДокументи









ФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ


1. В обычных физиологических условиях кровь циркулирует по организму и не склонна к тромбообразованию. Почему?


Дело в том, что циклооксигеназа 1 типа (ЦОГ-1), расположенная в клетках эндотелия, образует из арахидоновой кислоты простациклин PgI2. Некоторое количество простациклина выделяется в кровь и оказывает влияние на свои рецепторы, расположенные в тромбоцитах. Это приводит к активации аденилатциклазы (АЦ), которая из АТФ образует большое количество циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Чем больше в цитоплазме цАМФ, тем большее количество ионов Са2+ уходит в эндоплазматический ретикулум. В результате в цитоплазме снижается концентрация ионов Са2+. В этих условиях везикулы ничего не секретируют за пределы тромбоцитов, а гликопротеин GPIIb/IIIa находится в неактивном состоянии (рис. 1).


^ Внимание! Далее вы увидите, что выделение из везикул ряда веществ и активация гликопротеина GPIIb/IIIa имеют важное значение для агрегации тромбоцитов.

Внимание! Аденилатциклаза и фосфолипаза С – это ферменты, которые расположены в клеточной мембране. Поэтому, начиная с этой распечатки, мы будем изображать их именно там (рис. 1).


Кроме того, PgI2 воздействует на свои рецепторы, расположенные в стенке сосудов → ↑АЦ → ↑цАМФ → ↓Са2+ → ухудшение взаимодействия актина и миозина → расслабление мышечных клеток сосудистой стенки → расширение сосудов → затруднение образования тромбов (влияние PgI2 на сосудистую стенку на рис. 1 не показано).

Аналогичным действием на тромбоциты и сосудистую стенку обладает аденозин, поскольку в перечисленных структурах он воздействует на аденозиновые рецепторы 2 типа (А2-рецепторы), которые также сопряжены с аденилатциклазой (АЦ).



Рис. 1. Физиологические механизмы, препятствующие тромбообразованию.


2. Гемостаз


Кровь является важной частью соединительной ткани, поскольку обеспечивает поддержание обмена веществ между клетками. Потеря избыточного количества крови приводит к гибели организма. Чтобы этого не произошло, в поврежденном сосуде образуется тромб.

Гемостаз протекает в два этапа:

а) первичный гемостаз: спазм сосуда + агрегация тромбоцитов

б) вторичный гемостаз: поддержание спазма сосуда + стабилизация тромба (образованного тромбоцитами) за счет образования нитей фибрина

Давайте более подробно остановимся на каждом из видов гемостаза.


^ А) Первичный гемостаз (агрегация тромбоцитов)


Давайте сначала посмотрим более крупным планом на те процессы, которые происходят во время первичного гемостаза. А уже затем углубимся в молекулярные взаимодействия, сопровождающие эти процессы.

При повреждении эндотелия (рис. 2А) в кровь начинают быть видны молекулы гликопротеина, называемого фактором Виллебранда. Некоторое его количество находится в подэндотелиальном пространстве, некоторое количество выделяется из поврежденных эндотелиоцитов. Мембрана тромбоцитов взаимодействует с фактором Виллебранда, что обеспечивает адгезию – прилипание тромбоцитов к месту повреждения в эндотелии (рис. 2Б). Теперь мембрана тромбоцитов имеет возможность взаимодействовать с коллагеном, находящимся в месте повреждения (как вы помните их курса гистологии, коллаген находится, например, в базальной мембране) (рис. 3В). Связывание с коллагеном приводит к активации тех тромбоцитов, которые прилипли к зоне повреждения в эндотелии. А это, в свою очередь, приводит к развитию цепной реакции и активированию тех тромбоцитов, которые находятся в крови вблизи места повреждения в свободном состоянии. В результате происходит агрегация – соединение всех активированных тромбоцитов между собой с помощью фибриногеновых мостиков (рис. 2Г). В результате образуется тромб, состоящий, преимущественно, из тромбоцитов.


^ Внимание! Во время первичного гемостаза тромбоциты соединяются между собой именно с помощью фибриногена (не с помощью фибрина!).

На рис. 2 в месте повреждения эндотелия показан один прилипший тромбоцит. В реальных условиях к месту повреждения прилипает, конечно же, несколько тромбоцитов.




Рис. 2. Взгляд крупным планом на первичный гемостаз.


Давайте теперь более детально изучим те молекулярные механизмы, которые происходят во время активации и агрегации тромбоцитов. Итак, выше мы писали, что мембрана тромбоцита связывается с коллагеном в месте повреждения эндотелия. Это служит стимулом, который а) заставляет везикулы высвобождать свое содержимое (АДФ, серотонин, тромбин и пр.) из тромбоцита в плазму крови, и б) активирует ЦОГ-1, расположенную в тромбоцитах, которая из арахидоновой кислоты образует тромбоксан ТХА2; поскольку ТХА2 является липофильной молекулой, он без особых затруднений проходит через мембрану тромбоцита и тоже оказывается в плазме крови. Важно также отметить, что из поврежденного эндотелия в плазму крови высвобождается брадикинин.


^ Таким образом, первичным стимулом, запускающим активацию тромбоцитов, является связывание мембраны тромбоцитов с коллагеном.


А дальше развиваются процессы, представленные на рис. 3. Молекулы АДФ, ТХА2 и брадикинина действуют на свои рецепторы, расположенные в мембране тромбоцитов. Это приводит к активации фосфолипазы С (ФЛС), которая разрушает фосфолипиды мембраны и образует из них инозитолтрифосфат (IP3). За счет того, что в цитоплазме растет концентрация IP3, увеличивается внутриклеточная концентрация ионов Са2+. Ионы Са2+ способствуют тому, что:

- гликопротеин GPIIb/IIIa меняет свою конформацию и переходит в активное состояние. Теперь гликопротеин GPIIb/IIIa может соединяться с фибриногеном – ключевая реакция, необходимая для агрегации тромбоцитов.

- ЦОГ-1 начинает работать еще интенсивнее, и за пределы тромбоцита выбрасывается еще большее количество ТХА2. Из везикул усиливается выброс содержащихся в них веществ – АДФ, серотонина, тромбина и пр. За счет того, что в плазме крови в районе повреждения эндотелия увеличивается содержание ТХА2 и АДФ (не стоит забывать и о брадикинине, высвобождаемом из поврежденных эндотелиоцитов), происходит вовлечение в процесс все большего количества тромбоцитов – в них тоже увеличивается концентрация ионов Са2+, что ведет к активации гликопротеина GPIIb/IIIa. В результате огромная масса тромбоцитов оказывается способной связать фибриноген, что, собственно, и приводит к агрегации тромбоцитов


Следовательно, вторичным (и главным!) стимулом, запускающим агрегацию тромбоцитов, является выделение из тех тромбоцитов, которые первыми прилипли к месту повреждения, биологически активных веществ (ТХА2 и АДФ).


Вещества, выделяемые из тромбоцитов - ТХА2, АДФ, серотонин – воздействуют на свои рецепторы, расположенные в стенке сосудов → ↑ФЛС → ↑IP3 → ↑Са2+ → улучшение взаимодействия актина и миозина → сокращение мышечных клеток сосудистой стенки → сужение сосудов → облегчение образования тромбов (влияние всех перечисленных веществ на сосудистую стенку на рис. 3 не показано).




Рис. 3. Молекулярные механизмы, обеспечивающие первичный гемостаз.

^ Б) Вторичный гемостаз (свертывание крови)


Тромб, образованный из тромбоцитов, является мягким и нестабильным. Вторичный гемостаз необходим для того, чтобы сделать тромб твердым и стабильным.

Суть вторичного гемостаза (свертывания крови) сводится к тому, что поврежденный эндотелий активирует каскад реакций, в ходе которых одни факторы крови активируют другие (рис. 4). Последними реакциями данного каскада являются:

- образование из протромбина (II фактор) тромбина (IIa фактор);

- под влияние тромбина (IIa фактор) фибриноген (I фактор) превращается в фибрин (Ia фактор), который затем под влиянием XIIIa фактора полимеризуется в фибриновые нити, хаотично располагающиеся между тромбоцитами и охватывающие их снаружи. В таком состоянии тромб становится плотным и стабильным. Дополнительная стабилизация тромба достигается за счет того, что в мелких ячейках, образованных фибриновыми нитями, застревают другие форменные элементы крови (эритроциты и пр.).

Когда мы с вами рассматривали первичный гемостаз, то говорили, что в нормальных условиях существуют факторы, препятствующие агрегации тромбоцитов – например, PgI2, аденозин. Точно также существуют факторы, которые в нормальных условиях препятствуют свертыванию крови. Например, антитромбин II, антитромбин III угнетают активность XIIa, XIa, Xa, IXa и IIа факторов свертывания крови, тем самым нарушая тромбообразование.


^ Внимание! Рис. 4 дан скорее для общего ознакомления, чем для тщательного запоминания.

Основным источником фактором свертывания крови является печень.




Рис. 4. Каскад реакций, составляющих свертывание крови. Индекс «а» означает активный. Например, XII – неактивный фактор, XIIa – активный фактор. На рисунке действие антитромбинов представлено не полностью – показано их угнетающее влияние лишь на IIa (тромбин) и Xа (фактор Стюарта-Прауэра) факторы свертывания крови.


^ 3. Лизис тромбов

После того, как стенка сосуда подвергнется репаративным процессам и восстановит свою целостность, тромб должен быть растворен. Для этого плазминоген (профибринолизин) должен превратиться в плазмин (фибринолизин) – реакция, осуществляемая урокиназным и тканевым активатором плазминогена. Образующийся плазмин (фибринолизин) расщепляет нити фибрина, тем самым способствуя рассасыванию тромба (рис. 5).



Рис. 5. Механизм реакции, приводящие к расщеплению фибрина.


^ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА


Антиагреганты


Антиагреганты – лекарственные вещества, препятствующие агрегации тромбоцитов.


Лекарственные вещества

  1. Ингибиторы ЦОГ-1

- кислота ацетилсалициловая

  1. Блокаторы АДФ-рецепторов

- клопидогрел

  1. Блокаторы брадикининовых рецепторов

- пармидин

  1. Блокаторы GPIIb/IIIa рецепторов

- абциксимаб

  1. Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ)

- пентоксифиллин (трентал)

- дипиридамол


^ Механизм действия

Если вы внимательно разобрались с физиологией, касающейся агрегации тромбоцитов, то описываемые здесь механизмы должны быть вам понятны.

^ Кислота ацетилсалициловая блокирует работу ЦОГ-1 (рис. 6), что приводит к уменьшению образования ТХА2 → он не выбрасывается из тромбоцита и не оказывает влияния на свои рецепторы, расположенные в мембране тромбоцитов → ↓ФЛС → ↓IP3 → ↓Са2+ → уменьшение выброса из тромбоцитов биологически активных веществ (АДФ, серотонина, тромбина), переход гликопротеина GPIIb/IIIa в неактивное состояние → торможение агрегации тромбоцитов, расширение сосудов → нарушение тромбообразования.

Кислота ацетилсалициловая блокирует также работу ЦОГ-1 в стенке сосудов, поэтому, казалось бы, должна была уменьшить образование PgI2, тем самым способствуя агрегации тромбоцитов. Однако на практике этого не происходит. Дело в том, что в ответ на ингибирование ЦОГ-1 в эндотелиоцитах активируются гены, ответственные за синтез данного фермента → образуются новые молекулы ЦОГ-1 → активность ЦОГ-1 восстанавливается → восстанавливается синтез PgI2. В тромбоцитах образование новых молекул ЦОГ-1 невозможно, поскольку тромбоциты – это безъядерные клетки, и в них нет генов, ответственных за синтез этого фермента. Поэтому уровень ТХА2 снижается надолго и восстанавливается лишь с созреванием новых тромбоцитов.

Клопидогрел блокирует АДФ-рецепторы, а пармидин блокирует брадикининовые рецепторы (рис. 6) → ↓ФЛС → ↓IP3 → ↓Са2+ → уменьшение выброса из тромбоцитов биологически активных веществ (АДФ, серотонина, тромбина), переход гликопротеина GPIIb/IIIa в неактивное состояние → торможение агрегации тромбоцитов, расширение сосудов → нарушение тромбообразования.

Абциксимаб блокирует гликопротеин GPIIb/IIIa, который является, по сути, рецептором для связывания фибриногена (рис. 6). В результате нарушается агрегация тромбоцитов.

^ Пентоксифиллин и дипиридамол ингибируют фосфодиэстеразу (фермент, который в норме разрушает избыток цАМФ; рис. 7) → ↑цАМФ → ↓Са2+ → уменьшение выброса из тромбоцитов биологически активных веществ (АДФ, серотонина, тромбина), переход гликопротеина GPIIb/IIIa в неактивное состояние → торможение агрегации тромбоцитов, расширение сосудов → нарушение тромбообразования. Дипиридамол обладает также дополнительным действием – ингибирует работу дезаминазы аденозина (фермент, в норме расщепляющий избыток аденозина; рис. 7) → увеличение концентрации аденозина вблизи тромбоцитов → ↑АЦ → ↑цАМФ → ↓Са2+ → ….. (см. выше).


^ Показания для применения антиагрегантов

Антиагреганты применяют для профилактики тромбообразования.



Рис. 6. Механизм действия антиагрегантов (начало).





Рис. 7. Механизм действия антиагрегантов (окончание).


Антикоагулянты


Антикоагулянты – лекарственные вещества, которые нарушают свертывание крови.


Лекарственные вещества

  1. Антикоагулянты прямого действия:

- гепарин

- фраксипарин

- эноксапарин

  1. Антикоагулянты непрямого действия

- неодикумарин

- фенилин


^ Антикоагулянты прямого действия

Гепарин - естественный антикоагулянт, являющийся по химической природе мукополисахаридом с молекулярным весом около 15 кДа, который образуется в тучных клетках. В медицинских целях его получают из печени и легких крупного рогатого скота и из кишечника свиней.

Выше, при разборе физиологии системы крови, мы говорили, что в норме в ней присутствуют антитромбины, которые препятствуют свертыванию крови. Однако, они медленно работают. После соединения с гепарином антитромбины меняют свою

конформацию, что приводит к ускорению их работы. В результате они очень быстро инактивирует факторы свертывания крови, препятствуя свертыванию крови (рис. 8).

Исследования свидетельствуют о том, что гепарин ускоряет работу антитромбина III и, возможно, антитромбина II, что приводит к инактивации IIa (тромбин), IXa, Xa, XIa и XIIa факторов свертывания крови.

Гепарин – мукополисахарид, поэтому при пероральном приеме он разрушается в желудке. Вследствие этого его вводят подкожно или внутривенно. Действие гепарина развивается через 5 – 10 мин и длится 2 – 6 ч, обычно его вводят 3 раза в день.

Недостатки гепарина: кратковременность действия, способность вызывать геморрагии (кровотечения) и тромбоцитопению.

Фраксипарин, эноксапарин – низкомолекулярные гепарины, получаемые путем фрагментации природного гепарина. Их молекулярная масса около 5 кДа.

Механизм действия у фраксипарина и эноксапарина такой же, как у природного гепарина – ускорение работы антитромбинов.



^ Рис. 8. Механизм действия гепарина (адаптировано из Howland R.D., Mycek M.J. Lippincott’s illustrated reviews: pharmacology (2009)



Исследования показывают, что способность гепаринов инактивировать те или иные факторы свертывания крови сильно зависит от длины молекулярной цепочки гепаринов. У природного гепарина молекула длинная, поэтому он мог инактивировать IIa (тромбин), IXa, Xa, XIa и XIIa факторы свертывания крови. Фраксипарин и эноксапарин – это фрагментированный природный гепарин, поэтому длина у их молекул небольшая. Она позволяет инактивировать только один из пяти упомянутых факторов – Xa.

Фраксипарин и эноксапарин также, как и природный гепарин, не принимают внутрь – обычно их вводят подкожно. Действие развивается через 5 – 10 мин и длится не менее 8 – 12 ч, поэтому часто их вводят 1 раз в день. Угроза развития геморрагий и тромбоцитопении минимальна. Тем не менее, их не рекомендуют применять при склонности к кровотечениям, нарушениях мозгового кровообращения и тромбоцитопении.


Внимание! Действие гепаринов проявляется за счет ускорения работы антитромбинов. Поскольку антитромбины находятся в самой плазме крови, то гепарины будут нарушать свертываемость крови как в организме, так и в пробирке.


^ Антикоагулянты непрямого действия

Неодикумарин и фенилин нарушают восстановление эпоксидной формы витамина К в его активную гидрохиноновую форму, в результате чего нарушается синтез в печени II (протромбина),VII, IX и X факторов свертывания крови. Как следствие, концентрация этих факторов в плазме крови снижается, что приводит к нарушению свертывания крови. Эффекты данной группы антикоагулянтов развиваются после значительного латентного периода и нарастают во времени. Максимальное снижение свертывания крови на фоне приема этих препаратов наблюдается через 24 – 48 ч, длительность действия 2 – 4 дня.


^ Понятно, что раз непрямые антикоагулянты нарушают образование факторов свертывания крови в печени, то они активны в организме, но неактивны в пробирке.


Показания к применению антикоагулянтов

Антикоагулянты прямого действия можно использовать для профилактики тромбозов, а также в неотложной медицине для остановки прогрессирования начавшегося тромбоза.

Антикоагулянты непрямого действия из-за медленного развития эффекта можно использовать только для профилактики тромбоза.


^ Фибринолитические средства


Фибринолитики – лекарственные средств, лизирующие образовавшиеся тромбы.


Лекарственные средства

- фибринолизин

- стрептокиназа

- актилиза


Фибринолизин

Из плазмы крови человека выделяют плазминоген (профибринолизин), затем обрабатывают его трипсином, тем самым превращая в плазмин (фибринолизин). Для медицинского применения его выпускают в виде порошков для инъекций. При необходимости его разводят изотоническим раствором натрия хлорида и вводят внутривенно.

Механизм действия плазмина (фибринолизина) мы обсуждали при рассмотрении физиологии системы крови (рис. 5): плазмин (фибринолизин) прямо расщепляет нити фибрина, тем самым способствуя лизису тромба.

Фибринолизин растворяет тромбы снаружи вовнутрь, действует на свежеобразованные тромбы (в течение 1 суток), причем быстрее и полнее лизируются венозные тромбы.

В связи с дороговизной получения и рядом недостатков (например, растворение только свежих тромбов) фибринолизин в настоящее время используется редко.


Стрептокиназа

Стрептокиназа не обладает ферментативной активностью в отношении плазминогена, как можно было бы подумать исходя из ее названия. Стрептокиназа соединяется с плазминогеном, в результате чего образуется активный комплекс, превращающий свободные (не связанные в комплекс) молекулы плазминогена в плазмин (рис. 9). Затем плазмин, как и полагается расщепляет фибрин, приводя к лизису тромбов.

Стрептокиназа хорошо проникает внутрь свежих тромбов, растворяя их не только снаружи, но и изнутри. Данное лекарственно средство эффективно при свежих тромбах (в течение 1 – 3 суток при артериальных тромбозах и до 5 – 7 суток при венозных тромбозах). Хорошо растворяет любые тромбы, содержащие большое количество плазминогена.


Актилиза

Актилиза – это рекомбинантный человеческий тканевой активатор пзазминогена (тканевой активатор плазминогена мы рассматривали при обсуждении физиологии системы крови, см. рис. 5). Соответственно, механизм действия актилизы достаточно прост: она переводит плазминоген в плазмин, а плазмин разрушает фибрин, тем самым приводя к растворению тромба (рис. 5). Однако, у актилизы есть особенность – для ее активации необходим предварительный контакт с фибрином (что может произойти только в тромбе). Поэтому она не влияет на свободный плазминоген, циркулирующий в плазме крови, но активирует лишь тот плазминоген, который находится в тромбе. Вывод: актилиза ускоряет фибринолиз только в ткани тромба, не затрагивая остальное сосудистое русло, что уменьшает риск развития кровотечений.



Рис. 9. Механизм действия стрептокиназы


Внимание! Антикоагулянты и фибринолитические средства используют для купирования тромбоэмболического синдрома, который имеет место при флебитах (воспаление вен), артериитах (воспаление артерий), инфаркте миокарда, ишемическом инсульте и т.д. Лечение начинают с введения гепаринов (для предотвращения прогрессирования тромбоза) и фибринолитических средств (для растворения уже имеющегося тромба). Параллельно внутрь назначают антикоагулянты непрямого действия, поскольку гепарин через 2 дня будет отменен, а непрямые антикоагулянты к этому времени как раз начнут действовать и будут продолжать осуществлять профилактику тромбообразования вместо гепарина. Фибринолитические средства вводят 2 – 3 суток.

При передозировке перечисленных средств возникают кровотечения. Что делать? Нужно использовать антагонисты или ингибиторы данных веществ.

Если была передозировка гепарина, используют протамина сульфат (гепарин за счет остатков серной кислоты имеет отрицательный заряд, протамин за счет аминогрупп обладает положительным зарядом; за счет ионных взаимодействий гепарин связывается с протамином сульфатом и утрачивает свою активность).

При передозировке непрямых антикоагулянтов используют витамин К (что логично, ведь непрямые антикоагулянты нарушали синтез активной формы витамина К).

Для ослабления эффекта фибринолитических средств используют контрикал или аминокапроновую кислоту (контрикал, как вы помните, относится к ингибиторам протеолиза, и он может прямо угнетать активность плазмина (фибринолизина); аминокапроновая кислота также угнетает активность плазмина (фибринолизина) и тормозит его образование из плазминогена (профибринолизина)).


^ СРКДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ (ГЕМОСТАТИКИ)


Гемостатики – это лекарственные средства, используемые для остановки кровотечений.


Лекарственные средства

  1. Гемостатики системного (резорбтивного) действия

- фибриноген

- викасол

- кислота аминокапроновая

  1. Гемостатики местного действия

- тромбин

- адреналина гидрохлорид

- перекись водорода

- гемостатический карандаш

- гемостатическая губка


Фибриноген

При разборе системы крови мы говорили о том, что фибриноген является I фактором свертывания крови. Понятно, что при введении фибриногена в организм человека в качестве лекарственного средства увеличивается его концентрация в крови, что увеличивает вероятность его взаимодействия с тромбином (IIa фактор свертывания крови). Вследствие этого фибриноген превращается в фибрин, что приводит к свертыванию крови.

Фибриноген вводят внутривенно (при пероральном приеме он бы разрушился). Используют фибриноген по следующим показаниям:

- массивные кровотечения, приводящие к снижению содержания фибриногена в плазме крови.

- гипо- и афибриногенемии (группа наследственных заболеваний, при которых в крови снижено содержание фибриногена или он вовсе отсутствует);


Викасол

Викасол является синтетическим аналогом витамина К. Отсюда понятно, что при его введении в печени усиливается синтез II (протромбина),VII, IX и X факторов свертывания крови, что ведет к усилению свертывания крови.

Действие викасола развивается через сутки независимо от пути введения (внутрь, парентерально). Применяют викасол при небольших (капиллярных) кровотечениях, развивающихся вследствие гепатитов и цирроза печени, язв желудка, при геморрое, при маточных кровотечениях.


^ Внимание! Фибриноген и викасол относятся к системно действующим коагулянтам, поскольку они усиливают свертывание крови.


Аминокапроновая кислота

Аминокапроновая кислота а) инактивирует урокиназный и тканевой активаторы плазминогена и б) в меньшей степени способна прямо угнетать активность плазмина (рис. 10). Следовательно, аминокапроновая кислота ингибирует фибринолиз, что смещает равновесие в сторону образования фибрина и свертывания крови.

Препарат вводят внутривенно.

Показания для использования аминокапроновой кислоты:

- остановка кровотечений при хирургических вмешательствах

- остановка кровотечений при отслойке плаценты

- первичные и вторичные гипофибриногенемии


^ Внимание! Аминокапроновая кислота является системно действующим ингибитором фибринолиза.





Рис. 10. Механизм действия аминокапроновой кислоты


Тромбин

Тромбин является IIa фактором свертывания крови. Поэтому при контакте с кровью он за короткое время (15 – 30 с) вызывает образование тромбов. Применяется только местно при небольших (капиллярных) кровотечениях.

Показания для применения тромбина:

- повреждения и операции на печени, почках и других паренхиматозных органах;

- кровотечения из костной полости, десен и др.


^ Внимание! Тромбин усиливает свертывание крови.


Адреналина гидрохлорид

Адреналин с целью остановки кровотечений используют местно. Механизм его действия сводится к следующему:

а) он активирует α2-адренорецепторы тромбоцитов → ↓АЦ → ↓цАМФ → ↑Са2+ → увеличение выброса из тромбоцитов биологически активных веществ (АДФ, серотонина, тромбина), переход гликопротеина GPIIb/IIIa в активное состояние → усиление агрегации тромбоцитов, сужение сосудов → усиление тромбообразования;

б) он активирует α1-адренорецепторы сосудов → ↑ФЛС → ↑IP3 → ↑Са2+ → улучшение взаимодействия актина и миозина → сокращение гладкой мускулатуры сосудов → сужение сосудов → облегчение тромбообразования.

Показания для применения адреналина гидрохлорида в качестве кровоостанавливающего средства: носовые м ушные кровотечения (вводят тампоны, смоченные в 0,1% растворе).


^ Внимание! Адреналин усиливает агрегацию тромбоцитов.


Перекись водорода

Перекись водорода используют местно. Механизм действия перекиси водорода точно не известен, однако, предполагают, что имеют значение следующие моменты:

а) перекись водорода усиливает агрегацию тромбоцитов, возможно, за счет стимуляции ЦОГ-1 или путем прямого действия на рецепторы ТХА2;

б) обильное пенообразование способствует более быстрой остановке кровотечения;


Показания для применения перекиси водорода: небольшие (капиллярные) наружные кровотечения.


^ Гемостатический карандаш

Используется местно. Содержит в своей основе алюмо-калиевые квасцы (Alumen), которые вызывают денатурацию фибриногена → остановка кровотечения.


Показания для применения гемостатического карандаша: кровоточащие ссадины, раны, порезы.


^ Гемостатическая губка

Гемостатические губки бывают двух видов:

а) получаемые из донорской крови или крови крупного рогатого скота; содержат тромбин, тромбокиназу и некоторые соли;

б) содержит коллаген, получаемый из гольевого спилка (отходы кожевенного производства) крупного рогатого скота.

Показания к применению гемостатических губок:

- остановка паренхиматозных кровотечений при хирургических вмешательствах

- кровоточащие ссадины, раны, порезы;

- другие капиллярные кровотечения.


Внимание! Губки, содержание тромбин, усиливают свертывание крови. Губки, содержащие коллаген, усиливают агрегацию тромбоцитов.


^ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭРИТРО- И ЛЕЙКОПОЭЗ


Лекарственные средства

  1. Стимуляторы эритропоэза

- препараты железа (лактат железа, ферковен)

- витамины (фолиевая кислота, цианокобаламин)

  1. Стимуляторы лейкопоэза

- метилурацил

- пентоксил

- нуклеинат натрия

  1. Ингибиторы эритро- и лейкопоэза

- алкилирующие цитостатики (имифос, циклофосфан)

- антиметаболиты (метотрексат, меркаптопурин)

- антибиотики с противоопухолевой активностью (рубомицина гидрохлорид, доксорубицина гидрохлорид)

- ингибиторы митоза (винбластин, винкристин)


^ Стимуляторы эритропоэза


Всасывание железа осуществляется преимущественно в двенадцатиперстной кишке с помощью транслоказы железа – апоферритина. После прохождения кишечного барьера железо в плазме крови связывается с другим белком – трансферритином и в таком виде транспортируется в тканевые депо (костный мозг, печень, селезенка)

При дефиците железа нарушается синтез гемма, входящего в состав гемоглобина, что ведет к развитию железодефицитных анемий. Это может быть связано либо с нарушением всасывания железа (при заболеваниях желудка и кишечника), либо с возрастанием потребности в железе (беременость, лактация), либо с усилением выведения железа (хронические кровопотери).

Для лечения гипохромных анемий назначают препараты железа. Если всасывание железа не нарушено, назначают препараты для приема внутрь – лактат железа или его комбинацию с сухим гемоглобином (таблетки ”Haemostimulinum”). Если всасывание железа нарушено, назначают парентеральные препараты – фербитол и ферковен.


Внимание! Название очень «ферковен» очень легко запомнить, поскольку в его состав входят феррум (железо), кобальт, и он предназначен для внутривенного введеия.


При дефиците фолиевой кислоты (витамин В9) и цианокобаламина (витамин В12) нарушается образование тетрагидрофолиевой кислоты (ТГФК), необходимой для синтеза ДНК и РНК. Вследствие нарушения образования ДНК и РНК нарушается образование зрелых эритроцитов. Поэтому в кровь из костного мозга начинают выходить крупные незрелые предшественники эритроцитов (мегалобласты). При дефиците фолиевой кислоты говорят о развитии гиперхромной макроцитарной анемии, при дефиците цианокобаламина – о развитии гиперхромной мегалобластической анемии Аддисона-Бирмера.

Соответственно, фолиевую кислоту используют для лечения макроцитоарных анемий. При мегалобластической анемии фолиевая кислота нормалиует картину крови, но не кстраняет патологических изменений со стороны центральной нервной системы, а иногда даже усиливает их Поэтому при мегалобластической анемии фолиевую кислоту назначают в комбинации с цианокобаламином.




^ Стимуляторы лейкопоэза


Лекарственные средства

- метилурацил

- пентоксил

- нуклеинат натрия


Нуклеинат натрия получают из дрожжей. Он богат пиримидиновыми основаниями. Пентоксил и метиурацил получают синтетически, они являются производными одного из пиримидиновых оснований – урацила. Студенты, должно быть, помнят, что урацил является одним из азотистых оснований, входящих в состав РНК. Соответственно, прием метилурацила, пентоксила и нуклеината натрия приводит к усилению образования РНК, что, в свою очередь, приводит к усилению синтеза белка в клетках. Учитывая это, перечисленные препараты усиливают созревание Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов и макрофагов (соответственно, будет усиливаться клеточный, гуморальный и неспецифический иммунитет), усиливают лейкопоэз и эритропоэз, проявляют анаболические эффекты в других клетках. Показания для применения метилурацила, пентоксила и нуклеината натрия:

- агранулоцитоз (=лейкопения), вызванный приемом цитостатиков, развившийся вследствие лучевой болезни, агранулоцитарной ангины, алиментарно-токсической алейкии.

- хроническое течение инфекций, в том числе гнойных (в легких, печени, мягких тканях)

- вялозаживающие раны и язвы


^ Ингибиторы эритро- и лейкопоэза


Ингибиторы эритро- и лейкопоэза используют в основном, для лечения опухолевых заболеваний крови.


Алкилирующие цитостатики

Как известно, для синтеза белка и деления клетки ДНК из спирального состояния должна переходить в расправленное состояние. Алкилирующие цитостатики ковалентно связываются с обеими цепочками ДНК и образуют так называемые поперечные сшивки, которые препятствуют деспирализации ДНК и рассоединению ее нитей. В этих условиях нарушается синтез белков и деление клеток, что приводит к гибели опухолевых клеток.




слева – нормальная ДНК, справа – ДНК с поперечными сшивками,

образованными циклофосфаном.


Показания к применению алкилирующих цитостатиков:

Имифос используют для лечения эритремий (болезнь Вакеза). Циклофосфан используют для лечения острого миелолейкоза, хронического лимфолейкоза, лимфогранулематоза.


Антиметаболиты

Фолиевая кислота (витамин В9) в организме под действием фермента дигидрофолатредуктазы превращается в тетрагидрофолиевую кислоту (ТГФК). В свою очередь, ТГФК является коферментом, входящим в состав ферментов, переносящих одноуглеродные группы (-СН3). А эта реакция необходима для синтеза азотистых оснований, входящих в состав ДНК и РНК.

Метотрексат является структурным аналогом фолиевой кислоты, и действует как антагонист витамина, поскольку блокирует работу дигидрофолатредуктазы. В результате в опухолевых клетках снижается количество ТГФК, что ведет к снижению синтеза ДНК и РНК. Это приводит к гибели опухолевых клеток.

Меркаптопурин в организме превращается в 6-тиоинозиновую кислоту. Эта кислота вызывает несколько эффектов, среди которых важнейшими являются следующие:

- тормозит образование нормальных пуриновых нуклеотидов

- заменяет нормальные пуриновые нуклеотиды, встраиваясь вместо них в РНК и ДНК, что приводит к образованию дефектных (нефункциональных) РНК и ДНК.


^ Внимание! Антиметаболит цитарабин действует сходно с меркаптопурином, но препятствует включению в ДНК и РНК пиримидиновых оснований.


Показания для применения антиметаболитов: острые и хронические миелолейкозы.


^ Антибиотики с противоопухолевой активностью

Действие антибиотиков связывают с угнетением активности ДНК-полимеразы и ДНК-зависимой РНК-полимеразы, что ведет к нарушению образования ДНК и РНК в опухолевых клетках. В результате они гибнут


Показания для антибиотиков с противоопухолевой активностью: острые лейкозы


^ Ингибиторы митоза

Винбластин и винкристин получают из вечнозеленого растения Vinca rosea.

Как известно, во время митоза должно образовываться веретено деления и обеспечивать расхождение ДНК во вновь образуемые клетки. Винбластин и винкристин препятствуют сборке микротрубочек, формирующих веретено деления. В результате происходит остановка митозов на стадии метафазы.


Показания для ингибиторов митоза: лимфогранулематоз.


^ Побочные эффекты всех ингибиторов эритро- и лейкопоэза.

Возникновение побочных эффектов связано, в основном, с тем, что все эти препараты действуют не только на опухоли, но и на другие быстро делящиеся здоровые клетки организма.

  1. Повреждние клеток, находящихся в волосяных фолликулах, приводит к выпадению волос.

  2. Эпителиальные клетки желудка живут около 2 суток и должны заменяться на новые. Если это не происходит, может развиваться, например, диарея.

  3. В связи с возбуждением рецепторов рвотного центра возникает тошнота и рвота.

  4. Вышеперечисленные препараты угнетают костный мозг. Мы знаем, что в норме в крови меньше всего живут лейкоциты,/ за ними стоят тромбоциты, а затем эритроциты. Поэтому введение ингибиторов эритро- и лейкопоэза в первую очередь скажется на лейкоцитах → лейкопения (ведь должны образовываться новые клетки, а препараты не позволяют этому произойти!). Затем будет развиваться тромбоцитопения и анемия.

  5. Подавление иммунной системы может привести к развитию вторичных инфекций.

  6. Перечисленные препараты действуют на половые органы, тормозя сперматогенез и созревание яйцеклеток. Это приводит к бесплодию.

  7. Мутагенное (повреждение ДНК), канцерогенное (ингибиторы ингибиторов эритро- и лейкопоэза в перспективе могут провоцировать развитие опухолей) и тератогенное (негативное влияние на плод) действие.



^ СПИСОК ПОКАЗАНИЙ ДЛЯ ПРОПИСЫВАНИЯ РЕЦЕПТОВ


Тромбоэмболический синдром

Острое внутреннее кровотечение

Кровоточивость (капиллярное кровотечение)

Носовое кровотечение

Гипохромная анемия

Мегалобластическая (гиперхромная) анемия

Лейкопения с агранулоцитозом

Лейкоз


Гепарин

Начальная доза гепарина, вводимого в лечебных целях, обычно составляет 5 тыс. МЕ и вводится в/в инъекционно (за один раз), после чего лечение продолжают, используя в/в инфузии. Поддерживающие дозы определяются в зависимости от способа применения: - при непрерывной в/в инфузии назначают по 1-2 тыс. МЕ/ч (24-48 тыс.МЕ/сут), разводя гепарин в 0.9% растворе NaCl; - при периодических в/в инъекциях назначают по 5-10 тыс. МЕ гепарина каждые 4 - 6 ч.


^ Аминокапроновая кислота

Для быстрого эффекта вводят внутривенно капельно 5% раствор препарата в объеме 100 мл. Поддерживающая терапия — по 1 г (50 мл) каждый час до полной остановки кровотечения, но не более 8 ч.


Викасол

В/м, разовая доза для взрослых - 10-15 мг, суточная - 30 мг. Внутрь, суточная доза для взрослых - 15-30 мг. Продолжительность лечения - 3-4 дня, после 4-дневного перерыва курс повторяют.


^ Адреналина гидрохлорид

Смочить ватный тампон в 0,1% растворе и ввести в носовой ход


Перекись водорода

Смочить ватный тампон в 3% растворе и ввести в носовой ход


Ферковен

В/в медленно (в течение 8-10 мин), 1 раз в день, ежедневно, в течение 10-15 дней: первые 2 инъекции - по 2 мл, затем - по 5 мл.


Цианокобаламин




Метилурацил

Внутрь: во время или после еды, по 500 мг 4 раза в сутки


Циклофосфан

В/в, в/м по 200-400 мг ежедневно. Для приготовления раствора 200 мг растворяют в 10 мл, 400 мг - в 20 мл воды для инъекций (нельзя использовать 0.9% раствором NaCl).

Схожі:

Физиология системы крови в обычных физиологических условиях кровь циркулирует по организму и не склонна к тромбообразованию. Почему? iconАнкета в рамках благотворительной акции «Сдай кровь спаси жизнь»
Хотели бы Вы безвозмездно оказать помощь больным детям, нуждающимся в переливании крови и кровезаменителей?
Физиология системы крови в обычных физиологических условиях кровь циркулирует по организму и не склонна к тромбообразованию. Почему? iconОценка эффективности методики обучения пилотов ведению радиообмена на английском языке в условиях дефицита времени
Известно, что профессия пилота находится в тесной зависимости от времени. Дефицит времени, зависящий от физиологических возможностей...
Физиология системы крови в обычных физиологических условиях кровь циркулирует по организму и не склонна к тромбообразованию. Почему? iconТематически-календарный план практических занятий модуль болезни системы крови и эндокринной системы у детей

Физиология системы крови в обычных физиологических условиях кровь циркулирует по организму и не склонна к тромбообразованию. Почему? iconТематический план лекций по госпитальной педиатрии для студентов 5 курса международного медицинского факультета
Модуль Заболевания новорожденных детей, болезни системы крови и эндокринной системы у детей
Физиология системы крови в обычных физиологических условиях кровь циркулирует по организму и не склонна к тромбообразованию. Почему? iconТематический план лекций по педиатрии (модуль 2) для студентов 5 курса международного медицинского факультета, на 2012-2013 учебный год № з/п Тема Кол-во часов
Модуль Заболевания новорожденных детей, болезни системы крови и эндокринной системы у детей
Физиология системы крови в обычных физиологических условиях кровь циркулирует по организму и не склонна к тромбообразованию. Почему? iconКафедра экономической теории
«Инвестиционно – инновационная стратегия развития национальной экономики в условиях глобальной экономической системы» в городе Мариуполе...
Физиология системы крови в обычных физиологических условиях кровь циркулирует по организму и не склонна к тромбообразованию. Почему? iconАлгоритм определения групп крови по системе аво «Инструкция по определению групп крови по системе аво»
Определение группы крови по системе аво проводят моноклональными реагентами (мышиные моноклональные Ig M) анти-А, анти-в и анти-ав...
Физиология системы крови в обычных физиологических условиях кровь циркулирует по организму и не склонна к тромбообразованию. Почему? iconМодуль заболевания новорожденных детей
Методические указания предназначены для самостоятельной подготовки к практическим занятиям по педиатрии (модуль Заболевание новорожденных...
Физиология системы крови в обычных физиологических условиях кровь циркулирует по организму и не склонна к тромбообразованию. Почему? iconМодуль Заболевания новорожденных детей. Болезни системы крови и эндокринной системы у детей. Определение понятия «недоношенность»
Определение понятия «недоношенность». Классификация недоношенных детей по показателю «масса тела при рождении» и соотношению физического...
Физиология системы крови в обычных физиологических условиях кровь циркулирует по организму и не склонна к тромбообразованию. Почему? iconКонтрольные вопросы по физиологии сердечно-сосудистой системы объясните, почему массаж шеи может привести к потере сознания
Количество капилляров больше, чем артериол, но суммарное сопротивление капилляров
Додайте кнопку на своєму сайті:
Документи


База даних захищена авторським правом ©zavantag.com 2000-2013
При копіюванні матеріалу обов'язкове зазначення активного посилання відкритою для індексації.
звернутися до адміністрації
Документи