Антидепрессанты (тимолептики) icon

Антидепрессанты (тимолептики)




Скачати 172.31 Kb.
НазваАнтидепрессанты (тимолептики)
Дата29.08.2012
Розмір172.31 Kb.
ТипДокументи



АНТИДЕПРЕССАНТЫ (ТИМОЛЕПТИКИ)


Депрессия – это психическое расстройство, характеризующееся снижением настроения, замедлением мышления и двигательной активности. Депрессии может сопутствовать ряд дополнительных синдромов, например, астенический синдром (общая слабость, апатия и т.д), тревожный синдром (тревога, беспокойство и т.д.).

Депрессия может развиваться из-за внешних причин – стрессов, истощения на работе и т.д. В этом случае говорят, что депрессия имеет невротическую природу и называют ее «экзогенной депрессией». Кроме того, депрессия может формироваться из-за внутренних причин, например, вследствие активации патологических генов при маниакально-депрессивном психозе и шизофрении. В данном случае говорят, что депрессия имеет психотическую природу и называют ее «эндогенной депрессией».


Внимание! Замедление мышления при депрессии вторично приводит к снижению умственных способностей. При устранении депрессии умственные способности полностью восстанавливаются.

По данным некоторых авторов, экзогенная депрессия является одной из причин снижения успеваемости у студентов и снижения педагогических способностей у преподавателей.

Не стоит забывать, что у многих людей депрессия имеет маскированное (скрытое) течение. У таких людей в меньшей степени выражено снижение настроения, замедление мышления и двигательной активности. На первый план выходят соматические расстройства – гастриты, язвенная болезнь, вегето-сосудистая дистония, головные боли и т.д.


Антидепрессанты – лекарственные средства, способные нормализовывать настроение, повышать умственную и двигательную активность, а также устранять другие проявления депрессии не зависимо от ее формы (экзогенная, эндогенная).


^ Лекарственные средства

Антидепрессанты классифицируют следующим образом:

  1. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

- неселективные ингибиторы МАО-А и МАО-Б типов (ниаламид)

- селективные ингибиторы МАО-А типа (пиразидол)

  1. Ингибиторы обратного захвата моноаминов

- неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов: норадреналина, серотонина и пр. (имизин, амитриптилин)

- селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (мапротилин)

- селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, циталопрам)


Внимание! В пресинаптических окончаниях имеется два типа моноаминоксидазы: МАО-А и МАО-Б. Их функции несколько различны. МАО-А разрушает такие моноамины, как норадреналин и серотонин, МАО-Б разрушает другой моноамин – дофамин. В связи с этим селективные и неселективные ингибиторы МАО-А могут использоваться как антидепрессанты, а селективные ингибиторы МАО-Б (депренил) – для лечения паркинсонизма. (Ранее мы уже разбирали, что снижение высвобождения дофамина из нигростриатной системы ведет к растормаживанию стриопаллидарной системы и развитию паркинсонизма. Депренил ингибирует МАО-Б, что ведет к накоплению и усилению высвобождения дофамина из нигростриатной системы. Это, в свою очередь, приводит к затормаживанию стриопаллидарной системы и устранению явлений паркинсонизма).

^ Имизин и амитриптилин по химической структуре относятся к трициклическим антидепрессантам.


Краткие сведения о патофизиологии депрессии


Давайте возьмем за основу экзогенную депрессию, поскольку она нам более знакома.

При воздействии на человека разнообразных стрессов (включая выполнение больших объемов работы) в организме активизируются так называемые стресс-реализующие системы. Следствием работы этих систем в головном мозге будет накопление в синапсах возбудительных медиаторов – норадреналина, серотонина и пр.

Большее количество норадреналина и серотонина начинает выделяться и в тех синапсах, которые расположены на поверхности нейронов, интегрирующих (собирающих и обобщающих) информацию для центров удовольствия и неудовольствия. (рис. 1). При этом норадреналин действует на β-адренорецепторы, что приводит к накоплению в интегрирующих нейронах цАМФ. Серотонин действует на НТ2-рецепторы (серотониновые рецепторы 2 типа), что приводит к накоплению внутри интегрирующих нейронов IP3 (инозитол-1,4,5-трифосфат) и ДАГ (диацилглицерол). Все перечисленные внутриклеточные посредники – цАМФ, IP3, ДАГ - активируют различные протеинкиназы (мы учили их с вами в начале семестра). Протеинкиназы фосфорилируют ряд белков, переводя их в активное состояние. Белки воздействуют на ДНК клетки и усиливают синтез iGlu-рецепторов (ионотропные глутаматные рецепторы). Большое количество новых iGlu встраивается в мембрану интегрирующих нейронов, что увеличивает их чувствительность к глутамату. Ранее мы уже отмечали, что глутамат относится к возбудительным медиаторам. Следовательно, под влиянием глутамата при избытке iGlu-рецепторов происходит сильное возбуждение интегрирующих нейронов. Это приводит к тому, что интегрирующие нейроны возбуждают центры неудовольствия и затормаживают центры удовольствия. В связи с избыточной работой центров неудовольствия у человека возникают проявления депрессии.


^ Механизм действия антидепрессантов

Все антидепрессанты действуют на пресинаптические окончания, подходящие к интегрирующим нейронам (рис. 2)

Ингибиторы МАО тормозят работу моноаминоксидазы в цитоплазме пресинаптических окончаний, что приводит к накоплению в них больших количеств ноардреналина и серотонина. С одной стороны, это увеличивает выброс данных медиаторов в синаптическую щель, с другой – затрудняет их обратный захват (транслоказы, обеспечивающие обратный захват, перестают работать, поскольку в цитоплазме просто нет места для поставляемых ими молекул медиатора). Как следствие, в синаптической щели увеличивается концентрация норадреналина и серотонина.

Ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина прямо тормозят работу транслоказ, обеспечивающих обратный захват данных медиаторов в пресинаптические окончания. Как следствие, в синаптической щели увеличивается концентрация норадреналина и серотонина.

Обратите внимание, что возникает парадокс: именно повышение в синапсах концентрации норадреналина и серотонина привело к депрессии. Но ведь антидепрессанты еще больше увеличивают содержание данных медиаторов в синаптической щели! Почему же тогда они помогают бороться с депрессией?

Дело в том, что срабатывает механизм, называемый в народе «клин клином вышибают». При длительном избыточном увеличении содержания норадреналина и серотонина в синапсах происходят избыточная стимуляция β-адренорецепторов и НТ2-рецепторов. Клетка «не выносит такой нагрузки», и происходит как бы «избегание» рецепторов от чрезмерно большого количества медиатора. Происходит это следующими путями:




Рис. 1. Механизм формирования депрессии. Сокращения на рисунке: β-АР – бета-адренорецепторы, НТ2 – серотониновые рецепторы 2 типа, iGlu – глутаминовые рецепторы, цАМФ – циклический аденозинмонофосфат, IP3 – инозитол-1,4,5-трифосфат, ДАГ – диацилглицерол. Знак «+» обозначает возбуждение структуры, знак «‒» ее затормаживание. Объяснение в тексте.




Рис. 2. Механизм действия антидепрессантов. Сокращения на рисунке: β-АР – бета-адренорецепторы, НТ2 – серотониновые рецепторы 2 типа, iGlu – глутаминовые рецепторы. Объяснение в тексте.

а) часть β-адренорецепторов и НТ2-рецепторов интернализуются – с помощью эндоцитоза окружаются мембраной и в таком виде погружаются в цитоплазму (рис. 2);

б) часть β-адренорецепторов и НТ2-рецепторов подвергается десенситизации – меняет конформационную структуру, что приводит

- либо к полной неспособности связываться с медиатором,

- либо, не смотря на связывание с медиатором, к неспособности активировать G-белки.

На рис. 2 десенситизация не показана.

в) часть β-адренорецепторов и НТ2-рецепторов просто разрушается (рис. 2).

Вследствие того, что в интегрирующих нейронах снижается содержание и работоспособность β-адренорецепторов и НТ2-рецепторов, происходит уменьшение образования цАМФ, IP3, ДАГ. Соответственно, это приводит к уменьшению количества iGlu-рецепторов, что ведет к уменьшению интенсивности глутаматных воздействий на интегрирующие нейроны. Последние затормаживаются и перестают оказывать какие-либо воздействия на центры удовольствия и неудовольствия. В этих условиях происходит затормаживание центров неудовольствия и возбуждение центров удовольствия, что приводит к исчезновению депрессии.


Внимание! Содержание норадреналина и серотонина увеличивается уже через 30 мин после приема антидепрессантов. Однако, антидепрессивный эффект развивается только через 10 – 20 дней систематического приема антидепрессантов. Почему? Дело в том, что это время необходимо для интернализации, десенситизации и разрушения β-адренорецепторов и НТ2-рецепторов, а также для последующего уменьшения количества iGlu-рецепторов.


^ Характеристика лекарственных средств и показания


  1. Обычная депрессия (без дополнительных синдромов) – можно применить любой антидепрессант. Наиболее часто используют ингибиторы обратного захвата серотонина.

  2. Депрессия с астеническим синдромом – используют ингибиторы МАО и имизин. Это связано с тем, что эти лекарственные средства обладают психостимулирующим действием.

  3. Депрессия с тревожным синдромом – назначают амитриптилин, поскольку он обладает седативным действием.


Побочные эффекты


  1. Ингибиторы МАО обладают гепатотоксичностью и не совместимы с некотрыми пищевыми продуктами (сыр, пиво, кофе).

  2. Неселективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина (трициклические антидепрессанты) обладают М-холиноблокирующей активностью (как у атропина):

- переключение зрения вдаль (нарушение аккомодации – способности глаза перестраиваться на видение ближних и дальних предметов), расширение зрачков → нарушение оттока внутриглазной жидкости → повышение внутриглазного давления (поэтому эти антидепрессанты противопоказаны при глаукоме)

- сухость во рту

- тахикардия

- расслабление тела мочевого пузыря, спазм сфинктера мочевого пузыря → затруднение мочеиспускания (поэтому эти антидепрессанты противопоказаны при атонии мочевого пузыря)

- и т.д.


^ Внимание! Антидепрессанты называют также «тимолептиками», что в переводе с греческого означает «оживляющий душу, настроение» (греч. thymos – душа).


НООТРОПЫ


Ноотропы (нейрометаболические церебропротекторы) – вещества, улучшающие обучение, память и умственную деятельность, нарушенные повреждающими факторами (травма, инфекция, интоксикация и т.д.). Кроме того, эти вещества могут быть использованы для профилактики нарушений обучения, памяти и умственной деятельности, которые перечисленные повреждающие факторы могут вызвать.


^ Лекарственные средства

- циннаризин, винпоцетин – преимущественно улучшают мозговое кровообращение;

- аминалон (гамма-аминомаслянная кислота), энцефабол, этимизол, пирацетам – преимущественно улучшают энергетический обмен в нейронах, обладают мнемотропной (улучшающей память) активностью.

Кроме того, все ноотропы снижают выраженность перекисного окисления в мозге и обладают антигипоксическим действием.


^ Внимание! Все вышеперечисленные эффекты приводят к улучшению обучения, памяти и умственной деятельности.


Физиология памяти

За формирование памяти ответственны гиппокамп, амигдала (миндалина), септум (перегородка), энторинальная и париетальная кора. При нанесении раздражителя один или несколько раз, в этих структурах возникает низкоамплитулный ВПСП (возбуждающий постсинаптический потенциал), что свидетельствует о слабом следе памяти. (За формирование ВПСП ответственны глутаматные AMPA-рецепторы, связанные, главным образом, с Na+-каналами).




При многократной проработке информации в вышеперечисленных структурах увеличивается содержание AMPA-рецепторов, что ведет к увеличению амплитуды ВПСП, что свидетельствует о формировании хорошего следа памяти:





^ Механизм мнемотропного действия ноотропов

Установлено, что ноотропы увеличивают амплитуду ВПСП, усиливая функцию AMPA-рецепторов.

Пирацетам связывается с аллостерическим центром AMPA-рецепторов, что ведет к увеличению времени, в течение которого остаются открытыми Na+-каналы, связанные с этими рецепторами. За счет того, что в клетки входит больше ионов Na+, происходит увеличение амплитуды ВПСП, что свидетельствует об усилении памяти.

Этимизол увеличивает активность Ca2+/кальмодулин-зависимой киназы и протеинкиназы С, которые со стороны цитоплазмы фосфорилируют AMPA-рецепторы, замедляя их переход в десенситизированное (нечувствительное к медиатору) состояние. Чем большее количество активных AMPA-рецепторов, тем выше амплитуда ВПСП. Следовательно, память будет улучшаться.


Показания





ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ


Психостимулирующие средства – лекарственные вещества, которые устраняют утомление, повышают умственную и физическую работоспособность, временно устраняют потребность во сне.


^ Лекарственные средства

- метилксантины (кофеин)

- фенилалкиламины (фенамин)

- производные сиднонимина (сиднокарб)

- галеновые препараты из лимонника китайского (Schizandra chinensis), жень-шеня (Panax ginseng), элеутерококка (Eleuterococcus senticosum)

- лекарственные средства из некоторых других ранее нами изученных групп: эфедрин, кокаин


Внимание! Название «метилксантины» нужно запомнить, названия «фенилалкиламины» и «производные сиднонимина» можно не запоминать. Нужно запомнить все перечисленные лекарственные средства (кофеин, фенамин и т.д.). Для растений достаточно запомнить русские названия, латинские названия можно не запоминать.

Нужно помнить, что кофеин содержится в листьях чая (Thea sinensis), семенах кофе (Coffea arabica) и какао (Theobroma cacao), а также в орехах колы (Cola acuminata). Кроме того, кофеин получают синтетическим путем.


^ Механизм действия кофеина


В течение дня человек работает, в результате чего в коре расходуются запасы АТФ. Одним из продуктов, образующихся при расщеплении АТФ, является аденозин. К вечеру много аденозина, который действует на содержащиеся в коре А1 (аденозиновые рецепторы 1 типа) рецепторы, что приводит к формированию чувства усталости, снижению умственной и физической работоспособности, возникновению сонливости.

Кофеин блокирует А1-рецепторы. Теперь аденозин не может на них подействовать. В результате устраняется утомление, повышается умственная и физическая работоспособность, временно устраняется потребность во сне.


^ Внимание! Кофеин, помимо психостимулирующего действия, проявляет ряд дополнительных эффектов:

- тонизирует сосудодвигательный центр и возбуждает дыхательный центр (см. ниже кофеин в группе аналептиков);

- облает кардиостимулирующим действием (во втором семестре вы будете учить его в группе сердечных средств).


Механизм действия яенамина и сиднокарба


В норме (в обычных физиологических условиях) из голубого пятна высвобождается норадреналин, который возбуждает α-адренорецепторы ретикулярной формации. Возбужденная ретикулярная формация возбуждает кору, в результате чего человек находится в бодрствующем состоянии (рис. 3).





Рис. 3. Один из основных механизмов поддержания коры в бодрствующем состоянии. Сокращения: РФ – ретикулярная формация. Объяснение в тексте.


Фенамин и синднокарб относятся, как и эфедрин, к непрямым адреномиметикам (см. тему «Адренопозитивные средства». При их назначении с помощью транслоказы норадреналина они переносятся внутрь пресинаптических окончаний нервных волокон, исходящих из голубого пятна. Оказавшись в цитоплазме, фенамин и сиднокарб выталкивают норадреналин из вневезикулярных депо в синапсы (рис. 4). Таким образом, усиливается возбуждающее влияние голубого пятна на ретикулярную формацию. Соответственно, ретикулярная формация сильнее возбуждает кору. В результате устраняется утомление, повышается умственная и физическая работоспособность, временно устраняется потребность во сне.



сильнее

возбуждена кора

Рис. 3. Механизм действия фенамина и сиднокарба. Сокращения: РФ – ретикулярная формация. Объяснение в тексте.


^ Характеристика препаратов


Их трех препаратов – кофеин, фенамин и сиднокарб – самое сильное и продолжительное психостимулирующее действие наблюдается у фенамина (длительность действия 12 – 24 ч).

Фенамин, как и эфедрин, усиливает высвобождение норадреналина из нервных окончаний сердца (→ увеличение силы и частоты сердечных сокращений → увеличение МОК) и в сосудов (→ сужение сосудов → увеличение ОПС). Как вы помните, увеличение МОК и ОПС ведет к увеличению САД. Сиднокарб, как более слабый препарат, не влияет на сердечно-сосудистую систему, поэтому не увеличивает САД.

У 10 – 15% людей повышение функциональной активности коры может превзойти предел их работоспособности. В результате вместо ожидаемого возбуждения развивается запредельное торможение. У таких людей фенамин вызывает сонливость или сон.


Показания

  1. Лечение субдепрессий и астенических состояний которые возникают после тяжелых инфекций (например, астения после гриппа), длительных изнуряющих болезней, лечения нейролептиками.

  2. При необходимости в качестве допинга в экстремальных условиях (горноспасатели, работники аварийных служб, работники штабов в военное время)


Внимание! Для повышения выносливости к физическим нагрузкам и умственном напряжении, для ускорения реабилитации больных с ишемической болезнью сердца (например, после инфарктов) и в послеоперационном периоде используют актопротекторы (например, милдронат). Эти средства не относят к психостимулирующим средствам – они попадают в группу метаболических средств. Точный механизм действия актопротекторов продолжает выясняться.

^ Актопротекторы = лат. асtus - движение + protectio – покровительство.


Зависимость


К фенамину может развиваться психическая зависимость. Абстиненция проявляется плохим настроением и снижением работоспособности.

Для сиднокарба психическая зависимость не характерна.


АНАЛЕПТИКИ


Аналептики («оживляющие средства») – это лекарственные вещества, которые оказывают тонизирующее и/или возбуждающее действие на жизненно-важные центры (сосудо-двигательный и дыхательный).


Внимание! Стимуляция жизненно-важных центров – частное проявление возбуждающего действия этих веществ на ЦНС. Причем на другие отделы ЦНС эти средства иногда могут действовать даже лучше, чем на жизненно-важные центры. Давайте сопоставим аналептики и те структуры ЦНС, на которые они влияют лучше всего:

кофеин – лучше влияет на кору (см. группу «Психостимуляторы»)

этимизол – на гипоталамические центры

коразол, кордиамин, бемегрид – на жизненно-важные центры продолговатого мозга

стрихнин – на спинной мозг.

^ Тем не менее, все эти средства в той или иной степени тонизируют и/или возбуждают еще и жизненно-важные центры (сосудо-двигательный, дыхательный)


Лекарственные средства

Все они были перечислены выше. Нужно запомнить следующие названия: кофеин, этимизол, коразол, кордиамин и бемегрид.


^ Механизм действия аналептиков

Кофеин был разобран в главе «Психостимуляторы». Только в данном случае нас интересует блокада А1-рецепторов не в коре, а в жизненно-важных центрах, что ведет к тонизированию и/или возбуждению этих центров.

Коразол, кордиамин и бемегрид блокируют Cl каналы ГАМКА-рецепторов, что приводит к устранению ГАМК-ергического торможения в жизненно важных центрах и повышению и функциональной активности.

Механизм действия этимизола также был рассмотрен ранее. Данное лекарственное средство увеличивает активность Ca2+/кальмодулин-зависимой киназы и протеинкиназы С, которые со стороны цитоплазмы фосфорилируют AMPA-рецепторы, замедляя их переход в десенситизированное (нечувствительное к медиатору) состояние. Чем большее количество активных AMPA-рецепторов, тем больше функциональная активность жизненно-важных центров.


^ Характеристика препаратов

  1. Кофеин:

- возбуждает преимущественно дыхательный центр, что ведет к увеличению частоты и глубины дыхательных движений;

- тонизирует сосудодвигательный центр (отсюда следует, что если давление было сниженным, то оно повысится до нормы; но если давление было нормальным, то через сосудо-двигательный центр оно не сможет повыситься);


Внимание! Кофеин иногда повышает артериальное давление за счет прямого влияния на сердце, приводящего к увеличению силы и частоты сердечных сокращений (во втором семестре будем учить раздел «Сердечные средства»).


  1. Кордиамин:

- возбуждает преимущественно дыхательный центр, действуя на него прямо (за счет уменьшения ГАМК-торможения, см. выше) и непрямо (за счет раздражения синокаротидных телец, расположенных в месте ветвления общей сонной артерии).

- возбуждает сосудо-двигательный центр, что ведет к повышению артериального давления даже в том случае, если оно было нормальным.


  1. Этимизол:

- возбуждает дыхательный центр


Внимание! Этимизол не влияет на сосудо-двигательный центр. Этимизол стимулирует адренокортикотропную функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, что ведет к увеличению содержания глюкокортикоидов в крови.


Показания

  1. При острой дыхательной и сосудистой (коллапс) недостаточности центрального происхождения – то есть, когда они вызваны угнетением сосудистого и дыхательного центров при передозировке наркозных средств, отравлении снотворными (особенно барбитуратами) и алкоголем.

  2. При асфиксии новорожденных и постасфиктическом синдроме применяют этимизол – не столько как аналептик, сколько как ноотроп (в том числе обладающий антигипоксическим действием).

  3. При шоковых состояния применяют этимизол. Как известно, при шоке одна из главных проблем – выход плазмы крови из циркуляторного русла в ткани, что ведет к развитию гиповолемии. Этимизол увеличивает содержание глюкокортикоидов в крови, что ведет к уменьшению проницаемости капилляров и снижению выхода плазмы за пределы циркуляторного русла. Тем самым устраняется гиповолемия.


Внимание! Как дыхательный аналептик и кардиостимулятор используется сульфокамфокаин – соединение сульфокамфорной кислоты и новокаина. Показанием к его применению является острая и хроническая дыхательная недостаточность при инфекционных заболеваниях и кардиогенном шоке. Поскольку данный препарат обладает гипотензивной активностью, он не эффективен при коллапсах.


^ Побочные и токсические эффекты.

В токсических дозах стрихнин резко усиливает рефлекторную деятельность спинного мозга, что ведет к тоническим судорогам. В больших дозах коразол, бемегрид и кордиамин вызывают избыточное возбуждение головного мозга, что приводит к клоническим и тонико-клоническим судорогам.


^ ИНФОРМАЦИЯ, НЕОБХОДИМАЯ ДЛЯ ПРОПИСЫВАНИЯ РЕЦЕПТОВ


Список показаний, по которым необходимо прописать рецепты:

  1. Депрессивный синдром

  2. Ухудшение памяти при нарушении мозгового кровотока

  3. Острая гипоксия мозга при нарушении мозгового кровотока

  4. Повышенная утомляемость

  5. Сосудистая недостаточность центрального происхождения

  6. Дыхательная недостаточность при передозировке снотворных


Имизин

Взрослым в начальной дозе - по 25-50 мг 3-4 раза в сутки


Пирацетам

Парентерально - в/в, в начальной дозе 10 г/сутки при тяжелых состояниях.

При более легких состояниях внутрь в начале лечения - по 800 мг в 3 прием.


Сиднокарб

Внутрь, 1-2 раза в сутки, в первой половине дня, поддерживающая доза - 5-10 мг/сут


Кордиамин

П/к, в/м, в/в: взрослым - по 1-2 мл 2-3 раза в сутки.

Схожі:

Антидепрессанты (тимолептики) iconСписок лекарственных средств по теме: «Антидепрессанты, ноотропы, психостимуляторы, аналептики»

Додайте кнопку на своєму сайті:
Документи


База даних захищена авторським правом ©zavantag.com 2000-2013
При копіюванні матеріалу обов'язкове зазначення активного посилання відкритою для індексації.
звернутися до адміністрації
Документи