М. Горького \"узгоджено\" Заступник директору Департаменту материнства, дитинства та санаторного забезпечення моз україни Залеська В. В icon

М. Горького "узгоджено" Заступник директору Департаменту материнства, дитинства та санаторного забезпечення моз україни Залеська В. В




Скачати 267.71 Kb.
НазваМ. Горького "узгоджено" Заступник директору Департаменту материнства, дитинства та санаторного забезпечення моз україни Залеська В. В
Дата02.09.2012
Розмір267.71 Kb.
ТипМетодичні рекомендації





Міністерство охорони здоров'я України

Український центр наукової медичної інформації

і патентно-ліцензійної роботи

Донецький національний медичний університет ім. М. Горького


"УЗГОДЖЕНО"

Заступник директору

Департаменту материнства, дитинства

та санаторного забезпечення МОЗ України

Залеська В.В.


"___"___________2010 р.


^ ЗАСТОСУВАННЯ ВНУТРІШНЬОВЕННИХ ІНФУЗІЙ

ІМУНОГЛОБУЛІНУ ПРИ ЗАХВОРЮВАННЯХ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ У ДІТЕЙ


Методичні рекомендації


Київ 2010

Установа-розробник:

Донецький національний медичний університет

ім. М. Горького

Установи-співвиконавці:

Донецька обласна дитяча клінічна лікарня


^ Донецький обласний дитячий клінічний центр нейрореабілітації

Укладачі:



д.мед.н., професор С.К. Євтушенко тел. 0622 94-01-73

к.мед.н., доцент А.А. Омельяненко тел. 0622 94-71-03

к.мед.н., ас. О.С. Євтушенко тел. 0622 94-01-73

к.мед.н., доцент Т.М. Морозова тел. 0622 94-71-03

к.мед.н., доцент О.П. Шестова тел. 0622 94-71-03

к.мед.н., ординатор М.А. Москаленко тел. 0622 94-71-03

ординатор Л.М. Прохорова тел. 0622 94-71-03

ординатор М.Р. Шаймурзін тел. 0622 94-01-73

ординатор І.Н. Голубєва тел. 0622 94-71-03


РЕЦЕНЗЕНТИ:


Керівник відділення психоневрології по вивченню захворювань та реабілітації нервової системи новонароджених та дітей раннього віку Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, д.мед.н. Л. Г. Кирилова


Голова проблемної комісії "Неврологія" МОЗ та АМН України

д.мед.н., професор П.В. Волошін

^ ПЕРЕЛІК СКОРОЧЕНЬ


АЕП – антиепілептичний препарат(и)

АКДП – вакцина проти коклюшу, дифтерії, правця

АКТГ – адренокортикотропний гормон

^ АЛТ – аланінамінотрансфераза

АСТ - аспартатамінотрансфераза

ВІГ – імуноглобулін для внутрішньовенного використання

ВІЛ – вірус імунодефіциту людини

^ ГЕБ – гематоенцефалічний бар’єр

ГКС – глюкокортикостероїди

ГРЕМ – гострий розсіяний енцефаломієліт

ЕЕГ – електроенцефалограма

ІФА - імуноферментний аналіз

КІС – клінічно ізольований синдром

КФК - креатинфосфокіназа

ЛДГ – лактатдегідрогеназа

МРТ – магнітно-резонансна томографія

НМЗ – нервово-м’язові захворювання

НС – нервова система

ПЛР – полімеразна ланцюгова реакція

ПМК - порушення мозкового кровообігу

РС – розсіяний склероз

СМР – спинномозкова рідина

ЦІК – циркулюючі імунні комплекси

ШВЛ – штучна вентиляція легенів

ВСТУП

В останні роки, наші знання стосовно механізмів неврологічних захворювань значно розширилися і з’явилися більш специфічні засоби лікування.

Відносно небагато часу нервова система (НС) стала розглядатися як імуно-привілейований орган, але ще багато контроверсій в нашому розумінні ролі та функції імунної системи в гомеостазі та патології мозку. Сьогодні вже не викликає сумніву, що при прогресуючих захворюваннях нервової системи у дітей роль автоімунного процесу достатньо велика. Нервова система дитини стала плацдармом для багатьох захворювань з автоімунним конфліктом, включаючи розвиток демієлінізації та ангіітів.

Ці методичні рекомендації розроблені на основі обстеження і застосування ВІГ у 92 дітей віком від 3 місяців до 15 років з ідіопатичною або криптогенною епілепсією (59 чол.), енцефаліт Расмуссена (2 чол.), туберозний склероз з епілепсією (7 чол.), демієлінізуючі поліневропатії (3 чол.), розсіяний склероз (8 чол., у тому числі 3 дитини з КІС), прогресуючі м'язові дистрофії (10 чол.), міастенія (3 чол.) Авторами показані механізми автоімунного процесу, які сприяють прогресуванню таких патологічних станів як епілепсія (ідіопатична та симптоматична), демієлінізуючі захворювання, нервово-м'язові захворювання.

Розроблена імуномоделююча терапія продемонструвала свою ефективність при цих захворюваннях у вигляді зменшення середнього строку госпіталізації хворих на гостру запальну полі невропатію на 2,4 дні, зниження частоти нападів на 50% і більше у 65% дітей з важкими формами епілепсій, покращання функціонального стану у хворих на міодистрофію Дюшена у середньому на 2,1 бали, поліпшення стану у дітей з розсіяним склерозом і розсіяним енцефаломієлітом (зменшення оцінки за шкалою Куртцке), подовження ремісії при міастенії.

Застосування імуномодулюючої терапії у дітей із прогресуючим перебігом низки захворювань нервової системи, незважаючи на різні нозологічні форми, є обґрунтованим.

З 2003 до 2008 року ми застосовували внутрішньовенні імуноглобуліни різних виробників (Веноімун, Октагам, Сандоглобулін) в еквівалентній дозі 0,4 мг/кг сухої речовини на інфузію в розведенні 1:4 (додаток 1).

З початку 2008 року ми застосовуємо препарат імуноглобуліну "Біовен-моно" у дозуванні 5-7 мл/кг на інфузію без розведення.

Інфузії проводилися через добу від 3 до 5 разів. Цільова сумарна доза імуноглобуліну складала 2 г/кг.

Швидкість інфузій визначалася здатністю хворого переносити їх, але була не більшою ніж 1 мл/хв. для Біовену та 5 мл/хв. для препаратів із розведенням.

Значна кількість спостережень свідчить про можливу участь імунної системи у патогенезі окремих форм епілепсій. Цю точку зору підтримують виявлення патологічних імунологічних показників та супутніх автоімунних розладів, ефективність кортикостероїдів та внутрішньовенних імуноглобулінів (ВІГ). Найбільш достовірно залучення імунних механізмів у патогенез епілепсії було показано при енцефаліті Расмуссена, де антитіла до антиглютаматних рецепторів 3 типу грають провідну роль у патогенезі.

тіж самі антитіла та антитіла до інших церебральних білків були знайдені при інших важких фармакорезистентних формах епілепсій, які в літературі отримали назву "катастрофічних".

Колишній "алергічний" підхід до епілепсії з часом був переглянутий і трансформувався у "імунологічний". Опубліковані лабораторні дослідження на користь імунних аспектів епілепсії містять: ураження гуморальної ланки імунітету – переважно дефіцит IgA та IgG2; зниження співвідношення каппа/лямбда IgG та IgМ; збільшення зустрічальності антитіл до фронтальної кори; збільшення долі В-кліток та зниження долі Т-кліток; зменшення співвідношення CD4-CD8 серед Е-кліток; різниця у HLA-антигенах у порівнянні з загальною популяцією. Дефіцит IgA , який має місце у 5-10% хворих на епілепсію, зазвичай обумовлений АЕП, але може бути виявлений і до початку терапії.

Окрім цього, непрямим свідоцтвом участі імунологічних механізмів в епілепсії є клінічні спостереження з екзацербацією або, навпаки, ремісією важких дитячих епілепсій після перенесених вірусних інфекцій. Про реципрокні зв'язки нервової та імунної систем свідчать імунологічні зміни, що індуковані АЕП (фенітоін, карбамазепін) та анти епілептичний ефект препаратів імуносупресивної дії (АКТГ, кортикостероїди). Лікування карбамазепіном призводить до суттєвого зниження рівнів IgA, IgG4. Вальпроєва кислота призводить до значного зниження рівню IgA і підвищення рівню IgG1.

Незважаючи на розширення списку антиепілептичних препаратів (АЕП), які є сьогодні доступними, до 30% хворих залишаються резистентними до терапії і є кандидатами на хірургічне втручання. Альтернативні лікувальні стратегії з використанням ВІГ можуть бути корисними для пацієнтів с можливим автоімунним компонентом в патогенезі захворювання, наприклад при енцефаліті Расмуссена. Теж саме може бути справедливим і для інших груп пацієнтів, що є нечутливими до стандартних методів лікування.

Ефективність застосування ВІГ при епілепсії залежить від природи епілептичного синдрому. Найбільш схильним до цього вважається синдром Весту. Іншими факторами, що роблять ефективність ВІГ більш вірогідною є симптоматична етіологія епілепсії, коротка тривалість хвороби до початку лікування (менше 2 років), дефіцит IgA або IgG2.

Найбільші терапевтичні успіхи при лікуванні синдрому Гільєна-Барре прийшли з впровадженням ВІГ та плазмаферезу. Сьогодні ВІГ використовуються при нервово-м’язових захворюваннях, міастенічних кризах, синдромі "скованої людини". У ряді робот, включаючи наші дослідження, показано ефективність ВІГ при розсіяному склерозі і розсіяному енцефаломієліті. ВІГ також є доцільними при рефракторному дерматоміозиті або мультифокальній моторній невропатії. Зважаючи на їх незначні побічні ефекти, ВІГ були випробувані при багатьох інших ураженнях НС, іноді з неочікуваною позитивною дією, як наприклад при постполіомієлітичному синдромі. Основні дані про ефективність ВІГ надані в таблиці 1.


Таблиця 1.

Ефективність імуноглобуліну при захворюваннях нервової системи (Stangel M. 2008)


Захворювання, при котрих ефективність ВІГ переконливо доведена:

  • атаксія-телеангіектазія (синдром Луі-Барр)

  • синдром Гільєна-Барре

  • хронічна демієлінізуюча запальна поліневропатія

Захворювання, при котрих ефективність ВІГ показана:

  • ентеровірусний менінгоенцефаліт

  • важка міастенія

  • мультифокальні невропатії

  • антифосфоліпідний синдром (ПМК, васкулопатії)

  • розсіяний склероз

  • синдром Весту

Захворювання, при котрих ВІГ сповільнює прогресування:

  • м'язова дистрофія Дюшена

  • дерматоміозит

  • діабетична поліневропатія


Європейська федерація неврологічних наук затвердила ВІГ як рекомендований для наступних захворювань: синдром Гільєна-Барре (рівень А); хронічна запальна демієлінізуюча полірадікулоневропатія (рівень А); мультифокальна мононевропатія (рівень А); загострення міастенії гравіс або короткострокове лікування важкої міастенії (рівень А); синдром "скованої людини" (рівень А); паранеопластичні ураження НС (рівні А і В); терапія другої лінії для дерматоміозиту (рівень В); терапія другої лінії для розсіяного склерозу РС (рівень В); поліміозит (рівень С). Ця ж організація рекомендує використання ВІГ для рефракторних епілепсій дитячого віку.


^ Механізми дії імуноглобулінів для внутрішньовенного уведення

Механізм дії ВІГ при ураженнях НС може складатися з ряду процесів:

  • блокада та модуляція дії Fc-рецепторів макрофагів;

  • нейтралізація антиідіотипових антитіл;

  • інгібіція продукції автоантитіл;

  • нейтралізація суперантигенів;

  • модуляція дії цитокінів;

  • модуляція функцій Т- і В-кліток;

  • зниження комплемент-опосередкованого ураження тканин (інгібіція активації системи комплементу)


Рекомендовані дози ВІГ для стартового лікування більшості імунологічно опосередкованих захворювань НС складають 2 г/кг розділені на кілька інфузій. Найбільш часто застосовується схема 0,4 г/кг на протязі 5 днів поспіль. Хоча в більшості досліджень застосовувалися щоденні інфузії ця послідовність не є обов'язковою. Більш високі дози для ініціальної не рекомендуються. Таке дозування дозволяє визначитися з переносимістю препарату. Перші півгодини ініціальної інфузії рекомендована швидкість введення складає 1 мл на хвилину (для розведених форм препаратів). Якщо пацієнт добре переносить інфузію, то її темп може збільшуватися на 1 мл/хв. кожні півгодини до максимальної швидкості – 5 мл на хвилину. Якщо добра переносимість ВІГ встановлена, тоді наступні інфузії можуть починатися з більшої швидкості і подальше її збільшення може займати менше часу.

Побічні дії ВІГ можуть розвинутися у будь-який час і тому моніторинг стану пацієнту потрібен під час усіх інфузій.

Дозування ВІГ для підтримуючої терапії широко варіює в залежності від клінічних обставин.

До сьогодні не були проведені дослідження для встановлення оптимальних дози та строків повторних інфузій ВІГ для окремих захворювань. За даними наших 8-річних спостережень клінічний ефект від ВІГ може утримуватися від 1 тижня до 1 року. Ступінь важкості захворювання, супутня імуномодулююча терапія можуть значно впливати на дозу та інтервали між застосуванням інфузій ВІГ.

За даними літератури побічні дії при застосуванні ВІГ виникають не більше ніж в 5-10% пацієнтів. В переважній більшості випадків вони слабкі і не стають перепоною для продовження лікування. Звичайні побічні ефекти представлені головним біллем, висипкою, ознобом, міальгією, артралгією, нудотою, нездужанням, гіпер- або гіпотензією, біллю у спині. Ці небажані ефекти можуть з'являтися по одному або в комбінації. Вони можуть супроводжувати кожну чергову дозу ВІГ або виникати спорадично. Зменшення швидкості інфузії здатне попереджувати виникнення більшості з цих явищ. Головний біль може бути контрольований за допомогою завчасного прийому нестероїдних анальгетиків.

Вкрай рідко побічні ефекти можуть бути представлені анафілактичним шоком, нирковою недостатністю, тромбоемболією (інфаркти).

До анафілактичних реакцій більш схильні пацієнти з вираженим дефіцитом або відсутністю IgA. Ризик анафілаксії можна зменшувати з використанням препаратів ВІГ з низькою концентрацією IgA.

Ниркова недостатність виникає нечасто і переважно зустрічається у пацієнтів з передіснуючими ураженнями нирок, дегідратацією, діабетом або при інфузіях препаратів ВІГ, що містять сахарозу.

Тромбоемболічні ускладнення пов'язують з підвищенням в'язкості крові після інфузій ВІГ, яке у більшості випадків не викликає клінічно значущих симптомів.

При проведенні такої терапії треба контролювати об'єм інфузій за для запобігання перевантаження серця, але сучасні препарати ВІГ, такі як, наприклад, "Біовен-моно" потребують невеличких об’ємів інфузії.

Великі разові дози ВІГ (1 г/кг і більше) можуть викликати появу дозозалежних небажаних явищ, які тільки зрідка можуть виникати при використанні менших дозувань. Серед гематологічних ускладнень зустрічаються зворотні нейтро- та лімфопенія в легкому або помірному ступеню, що зазвичай не становить серйозної проблеми.

При лікуванні ВІГ у невеликої кількості хворих були зареєстровані дерматологічні реакції - переважно макулопапулярна висипка.

Теоретично існує ризик передачі ВІЛ, вірусів гепатиту та прионів через препарати ВІГ, але сучасні методи контролю якості зводять його до мінімуму. Виготовлення "Біовену-моно", яким ми користувалися, відповідає усім вимогам ВОЗ що до таких препаратів (додаток 2).

Використання ВІГ у нашій клініці супроводжувалося низьким рівнем виникнення побічних ефектів – 6 випадків на 92 пацієнтів (6,5%). Вони були представлені минущими головним біллем, ознобом, нудотою та міальгією з максимальною тривалістю не більше доби. В жодному випадку вони не потребували припинення терапії ВІГ.


^ Застосування внутрішньовенних інфузій імуноглобуліну при епілепсіях

В дослідженні Uran N. (2000) діти у віці 4-8 років з резистентними формами епілепсії (інфантильні спазми, міоклонічна епілепсія, вторинно генералізовані фокальні приступи, міоклонічні абсанси) отримували лікування ВІГ у дозі 0,4 г/кг на інфузію у такому порядку – 5 разів у перший тиждень, на 15-ту и на 30-ту добу. Такі курси повторювали щомісячно на протязі півроку. У 60% випадків мало місто зниження частоти нападів на 50% і більше. Побічна дія ВІГ в цій серії не була зареєстрована.

В дослідженні Billiau і співав. (2007) 13 дітей с рефрактерними епілептичними нападами були проліковані ВІГ у такому режимі – по 4 інфузії по 0,4 г/кг 3 тижні поспіль. Частота нападів, добовий ЕЕГ-моніторинг, імунологічні показники в СМР та плазмі, цитокіновий профіль (IL-6; IL-8; IL-10; IL-12) були оцінені на початку і по завершенню курсу лікування. Значне зниження частоти нападів сталося у 7 з 13 пацієнтів, незважаючи на незмінну виразність епілептичної активності на ЕЕГ.

В дослідженні Mikati М. (2010) 37 дітей (11 з фокальними нападами; 9 із синдромом West; 17 із синдромом Lennox-Gastaut) були проліковані ВІГ за наступною схемою. ВІГ у дозі 2 г/кг був розділений на 4 інфузії (1 інфузія на добу) і далі у дозі 1 г/кг за 2 доби щомісячно на протязі півроку. В результаті лікування в 43% пацієнтів було отримано зниження частоти нападів більш ніж на 50%.

Ми застосували ВІГ при лікуванні важких форм епілепсій різної етіології у 68 дітей у віці від 2 місяців до 14 років (хлопчиків - 38, дівчинок - 30). Нозологічний склад наданий в таблиці 2.

Таблиця 2.

Нозологічний склад хворих з епілепсією, що отримували терапію ВІГ

^ Форма епілепсії

Кількість

Доля, %

Інфантильні спазми

10

14,7

Ідіопатичні або криптогенні фокальні епілепсії*

19

27,9

Симптоматичні фокальні епілепсії**

24

35,3

С-м Dravet

6

8,8

С-м Doose

4

5,9

С-м Lennox-Gastaut

5

7,4

Разом

68

100,0

* у тому складі 7 дітей із синдромом Landau-Kleffner.

** у тому складі 2 дитини з енцефалітом Расмуссена та 7 дітей з туберозним склерозом.


Клінічна картина в усіх цих хворих характеризувалася частими і важкими нападами відповідно до синдрому. З 68 дітей у 28 (41,2%) в анамнезі мали епізоди епілептичного статусу або передстатусного стану, коли частота нападів перевищувала 10 на добу або вони виникали у кластерах.

Всі хворі одержували різні антиепілептичні засоби у вигляді монотерапії (карбамазепін, вальпроати), або політерапії – найчастіше за усе сполучення вальпроатів з ламотриджіном, топіраматом, барбітуратами і ін. При передстатусному стані хворого ми використовували внутрішньовенні інфузії вальпроатів (Конвулекс) з наступним проведенням терапії ВІГ.

АЕП, які приймав хворий на період терапії ВІГ не відмінялися, оскільки після 3 процедури вирішували питання про подальшу терапію іншими антиконвульсантами.

Ініціальна терапія ВІГ у цих хворих була представлена інфузіями в разовій дозі 0,4 г/кг через день 3-5 разів. Ефективною терапією ми вважали зниження частоти нападів на 50% і більше від вихідного рівню. Результати такого лікування надані в таблиці 3.

Таблиця 3.

Результати ініціальної терапії ВІГ у дітей з важкими формами епілепсії

^ Форма епілепсії

Ефект є

Ефекту немає

Кількість

Доля, %

Кількість

Доля, %

Інфантильні спазми

7

70,0

3

30,0

Ідіопатичні/криптогенні фокальні епілепсії

12

63,2

7

36,8

Симптоматичні фокальні епілепсії

17

70,8

7

29,2

С-м Dravet

3

50,0

3

50,0

С-м Doose

3

75,0

1

25,0

С-м Lennox-Gastaut

3

60,0

2

40,0

Разом

45

66,2

23

33,8

Що до утримання ефекту, то найбільша його тривалість зареєстрована при епілептичних синдромах з міоклоніями, де мало місце припинення приступів на строк більше 1 року. В інших випадках зниження частоти приступів на 50-75% утримувалося від 1 до 4 місяців. У хворих із синдромом Леннокса-Гасто мало місце значне зниження частоти всіх видів приступів (більше 50%), тривалістю більше 12 місяців.

Виражений позитивний ефект після 3-4-разового введення імуноглобуліну в дозі 0,4 г/кг мав місце при синдромі Ландау-Клеффнера - в 1 випадку він утримувався більше 2 років, а в 2 випадках - протягом 1,5 років. Лікування ВІГ вплинуло не тільки на приступи, але й на поведінку дитини й значно покращилися когнітивні функції.

З 7-х хворих з туберозним склерозом і вторинно-генералізованими приступами в 3 дітей мало місце зниження частоти приступів більш ніж на 50% на строк від 6 до 8 мес. і в одному випадку ефект утримувався до 18 місяців.

Серед 10 дітей з інфантильними спазмами ефективність була найбільш вражаючою – напади повністю припинилися у 3 пацієнтів і ще в 4 – значно скоротилися. В 4 дітей після курсу Біовену нами зафіксований феномен зникнення гіпсаритмії на ЕЕГ. Окрім припинення нападів у таких дітей мало місце покращання поведінки та когнітивних функцій незважаючи на те, що моторний неврологічний дефіцит залишився без змін.

З 68 дітей в/в імуноглобулін був уведений однократно - 30 дітям, 19 дітям - дворазово через 6 місяців, в 11 хворих ВІГ уводився трикратно, 8 дітям - від 4 до 6 разів з інтервалами 4-6 місяців.

Застосування ВІГ при епілепсіях викликає терапевтичний ефект в 60-75% (у середньому – 67%) випадків в залежності від етіології епілепсії, важкості захворювання та його тривалості.

У катамнезі відновлення частоти нападів або їх повторна поява мали місце у 20 дітей (44,4%). Повторні інфузії ВІГ призвели до покращання стану у 15 таких дітей і, таким чином, доля респондерів після другого курсу терапії ВІГ склала 75%. Дані по рецидивах епілепсії та ефективності повторного лікування ВІГ надані в таблиці 4.

Таблиця 4.

Рецидиви епілепсії та ефективність повторного курсу ВІГ

^ Форма епілепсії

Рецидиви

Ефективність повторного курсу ВІГ

Кількість

Доля, %

Кількість

Доля, %

Інфантильні спазми

4

57,1

2

50,0

Ідіопатичні/криптогенні фокальні епілепсії

4

33,3

4

100,0

Симптоматичні фокальні епілепсії

8

47,1

6

75,0

С-м Dravet

2

66,7

2

100,0

С-м Doose

1

33,3

1

100,0

С-м Lennox-Gastaut

1

33,3

0

0,0

Разом

20

44,4

15

75,0


Можливі механізми ефективності ВІГ при епілепсіях можуть бути представлені у такий спосіб (Євтушенко С.К. 2000, 2009):

  1. При ряді епілептичних синдромів (Веста, Ландау-Клеффнера) - автоімунний механізм у виникненні прогредієнтного перебігу патологічного процесу є одним з основних. У ряді випадків при синдромі Весту по даним МРТ зафіксована демієлінізація в перивентрикулярній області і це може трактуватися як прояв автоімунного запалення.

  2. Часті приступи сприяють розвитку ішемічного некрозу й апоптозу нейронів і глії й "викиду їхніх осколків" у СМР і кров, що викликає вторинну автоімунну реакцію. Підвищена проникність ГЕБ після кожного епілептичного приступу сприяє "витоку" мозкових антигенів.

  3. В автоімунний процес можливо утягуються специфічні мозкові білки, які відповідальні за пам'ять, емоції, моторику й т.д., що може визначати клініку епілептичної енцефалопатії.

  4. Наявність високої концентрації власного імуноглобуліну або уведеного ззовні гнітить автоімунну реакцію та демієлінізацію.

  5. Не можна виключити, що ВІГ блокує ряд специфічних рецепторів і протимозкових антитіл, тим самим захищаючи нейрон і глію від патологічної електричної гіперстимуляції, особливо при електричному епілептичному статусі сну.

  6. Наявність в Біовені-моно антитіл до ряду нейротропних вірусів (наприклад герпесу) блокує їх активність та сприяє "санації" нейронів та глії.


^ Застосування ВІГ при демієлінізучих поліневропатіях, розсіяному склерозі і розсіяному енцефаломієліті

ВІГ при поліневропатіях був застосований у кількох дослідженнях. Схема лікування була представлена щоденними інфузіями у дозі 400 мг/кг на протязі 5 днів. Таке лікування призвело до скорочення середнього терміну досягнення максимального рівню проявів до 6,9 днів у порівнянні з 8,8 днів у пацієнтів, що не отримували ВІГ (Tasdemir 2006).

Kanra et al. (2001) продемонстрував, що середній час покращення функціонального стану на одну ступінь склав 17,4 дні при дозі ВІГ 1 г/кг 2 дні, 20,4 дні при дозі 0,4 г/кг 5 днів і 62,4 дні у хворих без ВІГ.

Порівняння терапії кортикостероїдами і ВІГ (Korinthenberg, Monting 2006) показало значно швидше відновлення ходіння у групі ВІГ – 14 днів і 38 днів відповідно. Ці автори підкреслюють, що інфузії ВІГ були особливо ефективними у пацієнтів без тетрапарезу і без необхідності в ШВЛ.

Ми використовували інфузії ВІГ у 8 випадках гострої запальної поліневропатії. Порівняння результатів терапії ВІГ з результатами терапії без ВІГ показало, що при однаковому вихідному рівні парезів відновлення наступає швидше і супроводжується скороченням середніх строків госпіталізації на 2,4 дні. Побічні ефекти, що могли бути пов’язані з ВІГ, у цих 8 випадках не виникали.

В кількох дослідженнях ефективності ВІГ при ремітуючому перебігу РС було продемонстровано зменшення кількості рецидивів та зменшення кількості "активних" вогнищ за даними контрастної МРТ (Dalakas 2004; Illa 2005; Ross 2007). Результати застосування ВІГ були близькі до таких при лікуванні бета-інтерфероном. Achiron et al. (2004) продемонстрували ефективність ВІГ при клінічно ізольованому синдромі (КІС) при ініціальній дозі 2 г/кг та наступними інфузіями 0,4 г/кг кожні 6 тижнів на протязі року. У пацієнтів, що отримували ВІГ була значно менша імовірність розвитку достовірного РС, а також менша кількість і об'єм вогнищ з накопленням контрасту на МРТ.

Терапія ВІГ може бути альтернативою або доповненням до ГКС в ситуації гострого розсіяного енцефаломієліту (ГРЕМ) та поперечного мієліту (Belman 2005; Євтушенко С.К., Москаленко М.А. 2009).

Ми маємо досвід застосування ВІГ у 5 дітей з РС та у 3 дітей з ГРЕМ. В усіх випадках мало місце покращання функціонального стану хворих, суттєве зниження важкості прояв хвороби за шкалою Куртцке – у середньому на 3-3,5 бали. Побічних ефектів, які могли бути пов'язані з ВІГ в жодному з випадків не було.

Нами вперше у 3 дітей з клінічно ізольованим синдромом РС (ретробульбарний неврит, нижній пара парез, псевдобульбарний с-м з атаксією) проведено пульс-терапію ГКС та внутрішньовенно Біовен-моно 7 мл/кг № 3. На 7-10 добу був отриманий значний регрес симптомів. Тільки у 1 хворого через 1 рік виникло загострення легкого ступеню, що потребувало повторного уведення ВІГ.


^ Застосування ВІГ при прогресуючих м'язових дистрофіях і міастенії

Аналіз останніх даних по патогенезі НМЗ, а також власних даних дозволив нам розробити й впровадити один з альтернативних методів лікування міодистрофії Дюшена - внутрішньовенне введення імуноглобуліну нормального людського на фоні тривалого перорального прийому преднізолону.

На підставі літературних даних і власних досліджень (Євтушенко С.К., Шаймурзін М.Р 2009) застосування ВІГ при міодистрофії Дюшенна може бути пояснене в такий спосіб:

1. Не виключене, що руйнування дистрофін-асоційованого комплексу білків може відбуватися не тільки в результаті генетичних факторів, але й внаслідок вірусних інфекцій. Це, зокрема, доведено відносно вірусу Коксакі, здатного руйнувати дистрофін і асоційований з ним комплекс білків у кардіоміоцитах.

2. Некроз міоцитів, розпад білків дистрофин-асоційованого комплексу (білки цитоскелету, трансмембранні білки, периферичні мембранні білки) з викидом їхніх фрагментів у кров, призводить до продукції циркулюючих імунних комплексів і розвитку автоімунізації, що також підтверджено нашими дослідженнями.

Ми проаналізували ефективність застосування імуноглобуліну для внутрішньовенного введення на фоні тривалого перорального прийому преднізолону в дітей з м'язовою дистрофією Дюшена. Основна група склала 10 дітей, контрольна група - 7 дітей. Вік пацієнтів - від 5 до 12 років. Підбор пацієнтів в основну групу здійснювався за даними імунологічного статусу до лікування. Обов'язковим критерієм було наявність змін імунологічних показників, характерних для автоімунного процесу, а також зниження абсолютної й відносної кількості Т-лімфоцитів або показників гуморального імунітету.

Клінічна картина, вага стану оцінювалася по шкалі ступеня важкості м'язової слабості й статикомоторних розладів у дітей з нервово-м'язовою патологією (Евтушенко С.К., М.Р. Шаймурзин М.Р., О.С. Евтушенко О.С. 2005)

З основної групи досліджуваних 3 дитини мали легкий ступінь важкості моторних розладів (12-20 балів), 5 дітей – середній ступінь (6,5-11,5 балів) та 2 дитини - важкий ступінь (менше 6 балів).

В контрольній групі в 5 дітей був легкий ступінь розладів, в 2 дітей – середній ступінь.

Проводили біохімічне дослідження ферментів крові (АЛТ, АСТ, КФК, ЛДГ) на апараті " Фотометр-КФК-3"; дослідження імунологічного статусу (Іg A, M, G, E, Ts, Th, T, CD95, визначали співвідношення CD4/CD8), що проводилося в Центральній науково-дослідницькій лабораторії м. Донецьк.

ВІГ застосовувався в дозі 0,4 г/кг на інфузію. Кожний пацієнт одержав від 3 до 5 інфузій. Кожна дитина одержувала перорально преднізолон 5-10 мг ранком курсом 3- 6 місяців.

У результаті проведеного лікування діти відзначали збільшення можливостей виконання фізичних навантажень, рухової активності, помітне поліпшення контролю м'язового корсета спини. Середній рівень покращання функціонального стану після лікування у групі дітей з ВІГ становив 2,1 бали, тоді як в контрольній групі – 1,5 бали.

При аналізі біохімічної показників (КФК, ЛДГ, АЛТ, АСТ) відзначене достовірне їх зниження, що свідчить на користь стабілізації клітинних мембран міоцитів.

При аналізі змін клітинного імунітету виявлено, що до лікування у всіх дітей в основній групі відзначалося зниження CD95 (один з апоптотичних маркерів), зменшення числа кліток з CD95-маркерами характерно для автоімунних захворювань. Також відзначене незначне підвищення відносного числа CD4 (Т-Хелпери), такі порушення також можуть мати місце при автоімунізації. При оцінці змісту CD 8 (Т-Супресорів) виявлене зниження відносного числа, що має місце при автоімунних захворюваннях. Зрушення імунорегуляторного індексу вправо (вище 3,5) у дітей з міодистрофією відбиває автоімунний характер процесу

Після проведення курсу внутрішньовенного введення імуноглобуліну нормального людського на фоні малих доз преднізолону була відзначена достовірна позитивна динаміка у вигляді нормалізації абсолютного й відносного числа Т-лімфоцитів, підвищення показників Т-супресорів, тенденції до зниження й нормалізації відносної кількості Т-хелперів, крім того, відзначене підвищення показників CD95. Також виявлене зниження імунорегуляторного індексу з тенденцією до нормалізації даного показника, вірогідно підвищилися показники гуморального імунітету.

Таким чином, розроблена нами схема застосування імуноглобуліну нормального людського для внутрішньовенного введення у комбінації з малими дозами преднізолону в складі реабілітаційних заходів у дітей з міодистрофією Дюшена, дозволяє помітно затримати прогредієнцію патологічного процесу. Це дозволяє на 3-5 років довше зберегти здатність до самостійного пересування, попередити формування контрактур, зберегти "вертикалізацію", самообслуговування, значно поліпшити якість життя цих хворих та їх соціальну адаптацію.

Кілька рандомізованих досліджень, що вивчали ефективність ВІГ при екзацербаціях міастенії гравіс (0,4 г/кг 3-5 інфузій) у порівнянні з плазмаферезом показали приблизно рівну ефективність при значно меншому рівні виникнення небажаних явищ у групі ВІГ (Zinman et al. 2007).

Нами у 3 дітей з достовірним діагнозом міастенії гравіс було проведено лікування Біовеном-моно по 7 мл/кг № 3 через 2 доби на третю. Ефект у вигляді відсутності міастенічних кризів та зниження дози каліміну утримувався до 6 місяців.


ВИСНОВКИ


Таким чином, мі можемо констатувати, що у дітей внутрішньовенні інфузії імуноглобуліну при ряді захворювань НС з автоімунним компонентом в патогенезі є достатньо безпечним і ефективним методом лікування, який є альтернативою або доповненням до терапії ГКС.

Терапія ВІГ супроводжується низьким рівнем побічних ефектів – не більше 15% за літературними даними і 6,5% за нашими даними. Частота виникнення та важкість небажаних явищ при застосуванні ВІГ значно нижчі ніж при застосуванні ГКС.

Ефективність терапії ВІГ при фармакорезистентних епілепсіях у дітей складає 65% після першого застосування. Рецидиви складають до 40% на протязі 2 років і можуть бути переборені або попереджені повторними курсами інфузій ВІГ.

При використанні ВІГ в комплексній терапії міодистрофії Дюшена сумарна оцінка м'язової слабкості та статикомоторних функцій на 23,5% краща ніж у дітей, що не отримують ВІГ. Терміни втрати моторних функцій суттєво збільшуються.

Використання ВІГ в терапії ремітуючого РС супроводжується зниженням кількості загострень та покращенням функціонального стану хворого. Застосування ВІГ при КІС зменшує імовірність трансформації в достовірний РС та збільшує терміни до такої трансформації.


^ Показання для застосування внутрішньовенних інфузій імуноглобуліну:

1. Гостра запальна деміелінізуюча поліневропатія (с-м Гільйєна-Барре) у періоді наростання симптомів

2. Загострення міастенії гравіс

3. Фармакорезистентні епілепсії, особливо з формуванням епілептичної енцефалопатії (синдроми Весту, Драве, Дузе, Ландау-Клеффнера, Леннокса-Гасто, псевдоЛеннокса, "роландічна епілепсія плюс") та важкі симптоматичні епілепсії (енцефаліт Расмуссена, туберозний склероз).

4. Міодистрофія Дюшена (у сполученні з малими дозами ГКС).

5. При КІС і ремітуючому перебігу РС у період між загостреннями при неможливості проведення терапії препаратами інтерферону або іншими імуномодуляторами.


Методика застосування імуноглобулінів:

  • Ініціальна терапія – 3-5 інфузій в разовій дозі 0,4 г/кг через день.

  • Повторні курси проводяться за потребою в залежності від ефективності і тривалості ефекту.

  • Швидкість інфузії ВІГ не повинна перевищувати 1,5 мл/хв. для концентрованих форм препарату розчину на хвилину та 5 мл/хв. для препаратів із розведенням, що дозволяє запобігти небажаним явищам під час інфузії.

  • Разова доза ВІГ не повинна перевищувати 1 г/кг

  • Перед застосуванням ВІГ доцільно проводити визначення імунного статусу (ЦІК, імунограма) пацієнта, з урахуванням збільшення ризиків виникнення анафілактичних реакцій при низькому рівні IgA у хворого.

  • Для запобігання ниркової недостатності показане попереднє визначення ренальних функцій та використання препаратів ВІГ, що не містять сахарозу


^ ПЕРЕЛІК ЛІТЕРАТУРИ:

  1. Евтушенко С.К. Клиническая модель нейрогенного иммунодефицита у детей // Ж. иммунологии и аллергологии. – 1991. - № 3. – с. 21-27

  2. Евтушенко С.К., Москаленко М.А. Рассеянный склероз у детей – клиника, диагностика, лечение // Киев. – 2009. – с. 207-209

  3. Евтушенко С.К., Шаймурзин М.Р., Евтушенко И.С. Новые современные технологии в терапии нейромышечных заболеваний, направленные на замедление их прогрессирования // Международный неврологический журнал. – 2009. - № 4(26). – с. 9-19

  4. Євтушенко С.К., Гончарова Я.А., Шаймурзін М.Р. Гострі запальні демієлінізуючі поліневропатії у детей та дорослих (клініка, діагностика, лікування) // Метод. рекомендації. – Донецьк. – 2006. – 18 с.

  5. Лекомцева Е.В. Анти-GM1 антитела у больных с нейродегенеративными заболеваниями, полиневропатиями и эпилепсией // Укр. неврол. журнал. - 2009. - № 2. - С. 49-52.

  6. Мухин К.Ю., Петрухин А.П., Алиханов А.А., Мелконян Э.Г. Диагностика и лечение парциальных форм эпилепсий у детей // Москва. – 2002. – 56 с.

  7. Мартинюк В.Ю. Протокол лікування епілепсії, епілептичних синдромів. Протокол лікування епілептичного статусу у дітей. – Київ, 2005.

  8. Billiau A., Witters P., Ceulemans B., Kasran A.et al. Intravenous Immunoglobulins in Refractory Childhood-onset Epilepsy: Effects on Seizure Frequency, EEG Activity, and Cerebrospinal Fluid Cytokine Profile // Epilepsia. – 2007. – v.48(9). – p. 1739–1749

  9. Mikati M., Kurdi R., El-Khoury Z., Rahi A., Raad W. Intravenous immunoglobulin therapy in intractable childhood epilepsy: Open-label study and review of the literature // Epilepsy & Behavior. – 2010. – v. 17. – p. 90–94

  10. Ross М. Intravenous Immunoglobulin Therapy for Neuromuscular Disorders// Seminars in neurology. – 2007. – v.27 (4). – р. 340-346

  11. Stangel M. New advances in the treatment of neurological diseases using high dose intravenous immunoglobulins // Therapeutic Advances in Neurological Disorders. – 2008. – v. 1(2). – p. 115–124


ДОДАТОК 1


^ ПЕРЕЛІК ПРЕПАРАТІВ ВІГ ЗАРЕЄСТРОВАНИХ В УКРАЇНІ


1. Торговельна назва: Флебогамма® 5% / Flebogamma® 5%

Виробник: Instituto Grifols, S.A., Іспанія

2. Торговельна назва: ^ ОКТАГАМ / OCTAGAM

Виробник: OCTAPHARMA Pharmazeutika Produktionsges. m.b.H., Австрія,

3. Торговельна назва: Імуноглобулін людини нормальний для внутрішньовенного введення

Виробник: ЗАТ "Харківське підприємство по виробництву імунобіологічних та лікарських препаратів "Біолік", Україна

4. Торговельна назва: ВЕНОІМУН®

Виробник: ВАТ "Біофарма", Україна

5. Торговельна назва: ^ БІОВЕН МОНО®

Виробник: ВАТ "Біофарма", Україна


ДОДАТОК 2


БЕЗПЕКА ЗАСТОСУВАННЯ БІОВЕНУ-МОНО


Параметри

Вимоги ВООЗ

Біовен-моно

Молекулярний стан

Структурно і функціонально цілісна молекула Ig

Відповідає

Кількість полімерів

Не більше 3%

Відповідає

Активатор прекалікреїну

Менше 35 МО/мл

Відповідає

Анти-АВ-гемаглютиніни

Менше 1:64

Відповідає

Антикомплементарна активність

Менше 1 СН – 50/мг

відповідає

Пірогенність

Апірогенний

Апірогенний

рН

4,0-7,4

4,0-4,5

Інфекційна безпека

Сировина та напівфабрикати перевіряються методами ІФА на наявність поверхневого антигену вірусу гепатиту В, антитіл до вірусів гепатиту С, ВІЛ 1 та 2. Методами ПЛР на наявність нуклеїнових кислот гепатиту С

Сировина та напівфабрикати перевіряються методами ІФА на наявність поверхневого антигену вірусу гепатиту В, антитіл до вірусів гепатиту С, ВІЛ 1 та 2. Методами ПЛР на наявність нуклеїнових кислот гепатиту С та В, ВІЛ 1 та 2, парвовірусу В19

БІОВЕН-МОНО - реєстраційне посвідчення № 522/05-300200000 от 26.07.2005

Схожі:

М. Горького \"узгоджено\" Заступник директору Департаменту материнства, дитинства та санаторного забезпечення моз україни Залеська В. В iconМ. горького «узгоджено» Заступник директора департаменту материнства, дитинства та санаторного забеспечення моз украины
Донецький обласний науково-практичний центр реабілітації органічних захворювань нервової системи у дітей з порушеннями психіки
М. Горького \"узгоджено\" Заступник директору Департаменту материнства, дитинства та санаторного забезпечення моз україни Залеська В. В iconПоложення оон, вооз щодо охорони здоров’я матері І дитини. Основи законодавства та директивні документи відносно охорони материнства та дитинства в Україні. Втрата маси у дітей різного гестаційного віку. Звур. Батман Ю. А лінчевський Г. Л
Основи законодавства та директивні документи відносно охорони материнства та дитинства в Україні
М. Горького \"узгоджено\" Заступник директору Департаменту материнства, дитинства та санаторного забезпечення моз україни Залеська В. В iconВ. Г. Мелкумян > А. А. Семенов > О. В. Соломенцев, 2006
Національного технічного університету України “кпі”, д-р техн наук, професор, В. М. Сімак – Директор департаменту аеронавігаційного...
М. Горького \"узгоджено\" Заступник директору Департаменту материнства, дитинства та санаторного забезпечення моз україни Залеська В. В iconВ. Г. Мелкумян > А. А. Семенов > О. В. Соломенцев, 2006
Національного технічного університету України “кпі”, д-р техн наук, професор, В. М. Сімак – Директор департаменту аеронавігаційного...
М. Горького \"узгоджено\" Заступник директору Департаменту материнства, дитинства та санаторного забезпечення моз україни Залеська В. В iconО. В. Соломенцев Радіолокаційне та радіонавігаційне обладнання аеропортів Навчальний посібник
Національного технічного університету України “кпі”, д-р техн наук, професор, В. М. Сімак – Директор департаменту аеронавігаційного...
М. Горького \"узгоджено\" Заступник директору Департаменту материнства, дитинства та санаторного забезпечення моз україни Залеська В. В iconДонецький національний медичний університет
Введення в перинатологию. Організація служби охорони материнства І дитинства. Захворюваність І смертність. Медична психологія. Етика...
М. Горького \"узгоджено\" Заступник директору Департаменту материнства, дитинства та санаторного забезпечення моз україни Залеська В. В iconМіністерство охорони здоров`я україни донецький націолнальний медичний університет ім. М. Горького
Координаційною науково-методичною радою з післядипломної освіти лікарів при Головному управлінні освіти, науки та інформаційно-аналітичного...
М. Горького \"узгоджено\" Заступник директору Департаменту материнства, дитинства та санаторного забезпечення моз україни Залеська В. В iconЗакон України від 26. 04. 2001 року «Про охорону дитинства»// ввр україни. 2001. №30 Закон України від 24. 12. 1993 року «Про органи реєстрації актів громадянського стану»// ввр україни. 1994. №14
Визначення походження дитини від батьків, які перебувають у шлюбі між собою. Презумпції батьківства та материнства
М. Горького \"узгоджено\" Заступник директору Департаменту материнства, дитинства та санаторного забезпечення моз україни Залеська В. В iconУ дітей раннього віку
Директор Департаменту організації та розвитку медичної допомоги населенню моз україни
М. Горького \"узгоджено\" Заступник директору Департаменту материнства, дитинства та санаторного забезпечення моз україни Залеська В. В iconРабочий план предатестаційного циклу
Введення в перинатологию. Організація служби материнства І дитинства захворюваність І смертність (структура, статистичні показники)....
Додайте кнопку на своєму сайті:
Документи


База даних захищена авторським правом ©zavantag.com 2000-2013
При копіюванні матеріалу обов'язкове зазначення активного посилання відкритою для індексації.
звернутися до адміністрації
Документи