Опухоли кроветворной ткани icon

Опухоли кроветворной ткани




Скачати 317.96 Kb.
НазваОпухоли кроветворной ткани
Дата31.08.2012
Розмір317.96 Kb.
ТипДокументи

Глава 16

ОПУХОЛИ КРОВЕТВОРНОЙ ТКАНИ


Согласно Международной гистологической и цитологической классификации опухолевых заболеваний кроветворной и лимфоидной тканей, в основу которой положен клеточный состав новообразований и характер распространения, опухоли системы крови, или гемобластозы, делят на две группы:

лейкозы (лейкемии) — системные опухолевые заболевания кроветворной ткани;

лимфомы — регионарные опухолевые заболевания кроветворной и/или лимфоидной ткани.

Такое деление является в значительной степени условным, поскольку ограниченный опухолевый рост и диффузная опухо­левая инфильтрация могут иметь место одновременно или последовательно у одного больного.


Актуальность темы

^ Лейкемии и лимфомы, включая лимфому Ходжкина, составляют приблизительно 8% от всех злокачественных новообразований и все вместе входят в число 6 самых частых видов злокачественных опухолей. В США каждый год лейкемиями заболевает около 25000 человек, из них умирает 15000-20000. Уровень смертности в последнем десятилетии резко снизился в результате повышения эффективности терапии. Острые лейкемии составляют около 50-60% от всех лейкемий, причем острая миелобластная лейкемия встречается несколько чаще, чем острая лимфобластная лейкемия. Хронические лейкемии составляют около 40-50% от всех лейкемий, причем хроническая лимфоцитарная лейкемия встречается несколько чаще, чем хроническая миелоцитарная лейкемия (рис. 16.1).

В последние годы получила распространение в большинстве стран классификация франко-американо-британской группы гематологов (FAB-система, табл. 16.1). Согласно этой классификации выделяют три варианта острого лимфобластного лейкоза (L1, L2, L3) в зависимости от размеров бластов, структуры ядра и цитоплазмы, а также по иммунологическим (иммуноморфологическим) или генетическим признакам (см. табл. 16.2, 16.5). Острая миелобластная лейкемия также классифицируется по FAB-системе в зависимости от «зрелости» и направленности дифференцировки лейкозных клеток. Она включает типы М1, М2, М3, М4, а также моноцитарную лейкемию (М5), эритролейкемию (М6) и мегакариоцитарную лейкемию (М7), которые обычно рассматривают отдельно.

^ Монобластная лейкемия подразделяется на два типа лейкемий: острую монобластную (тип Шиллинга) и острую миеломонобластную (тип Нигели). Не существует хронических форм лейкемий данного типа.

А. Острая моноцитарная (монобластная) лейкемия характеризуется пролиферацией монобластов. Они могут быть отдифференцированы от других бластов только при использовании цитохимических маркеров (табл. 16.2).

^ Б. Острая миеломоноцитарная лейкемия характе­ризуется наличием бластов, которые имеют признаки миелобластов и монобластов как морфологически, так и цитохимически.

Выделение подтипов лейкозов (лейкемий), согласно предложенной классификации, отражающей уровень блока дифференцировки бластов, является очень важным для клиники, поскольку каждый тип име­ет свою специфическую схему лечения.

^ Главная цель обучения — уметь определять клинико-морфологические проявления опухолей кроветворной ткани, объяснить вероятные причины и механизм развития, оценить исход и определить значение осложнений для организма.

Для чего необходимо уметь:

— определить видимые макро- и микроскопически проявления подтипов острых и хронических лейкозов (лейкемий), объяснить механизм развития, исход и оценить их значение;

— определить видимые макро- и микроскопически проявления ходжкинских и неходжкинских лимфом, объяснить механизм развития, исход и оценить их значение;


^ ЛЕЙКОЗЫ (ЛЕЙКЕМИИ)


Лейкемия (лейкоз) — это системное прогрессирующее разрастание незрелой опухолевой ткани в органах кроветворения с гематогенным распространением в другие органы и ткани.

Характерной особенностью лейкозов является быстрая диссеминация (распространение) опухолевых клеток по системе кроветворения. Вследствие этого, уже на ранних этапах заболевание приобретает системный характер. Наряду с костным мозгом наиболее часто наблюдается поражение селезенки, лимфатических узлов, лимфатических образований (Пейеровы бляшки, солитарные лимфоидные фолликулы) по ходу желудочно-кишечного тракта, печени и других органов. Объем лейкозных разрастаний и их распространенность в организме могут быть различными в зависимости от формы лейкоза, стадии болезни, проведенного лечения. Эти лейкозные разрастания называют лейкемический инфильтрат.

Этиология. Причина многих случаев лейкемий остается неизвестной. Но, поскольку опухолевая природа лейкозов не вызывает сомнения, вопросы этиологии лейкозов и опухолей, по-видимому, однотипны. Лейкозы — полиэтиологические заболе­вания. В возникновении их могут быть повинны различные факторы, способные вызвать мутацию клеток кроветворной ткани. Среди этих факторов следует отметить следующие:

Вирусы. Предполагают, что вирусы, которые вызывают лейкемию у животных, могут вызывать ее и у человека. Впервые было описано в Японии, что ретровирус (человеческий Т-лимфотропный вирус I типа [HTLV-I]) является причиной возникновения одного из типов Т-лимфоцитарной лейкемии у человека. Доказано также, что родственный вирус, HTLV-II, явля­ется причиной многих типов хронических Т-клеточных лейкемий.

^ Ионизирующее излучение стало причиной многочисленных случаев лейкемии у первых радиологов и жителей Хиросимы и Нагасаки после атомной бомбардировки. Доказано повышение заболеваемости лейкемией у детей при внутриутробном облу­чении, а также развитие ее у больных, которые получали лучевую тера­пию при лечении анкилозирующего спондилита и болезни Ходжкина.

^ Химические вещества. Описаны случаи, когда причиной лейкемий были мышьяк, бензол, фенилбутазон и хлорамфеникол. Те же самые цитотоксические лекарства, которые используются для лечения опухолей, могут стать причиной развития лейкемий.

^ При аплазии костного мозга любой этиологии увеличивается предрасположенность к возникновению лейкемий.

Иммунодефицитные состояния. Возникновение лейкемий при иммунодефицитах связано со снижением иммунного надзора, что приводит к нарушению разрушения потенциально неопласти­ческих гемопоэтических клеток.

^ Генетический фактор. Нарушения структуры хромосом довольно часто обнаруживаются у больных с лейкемиями. Первым подтверждением данного факта стала находка Филадельфийской хромосомы (маленькая 22 хромосома, образующаяся в результате взаимной транслокации генетического материала между 22 и 9 хромосомами) при хронической миелоцитарной лейкемии. Представляет интерес тот факт, что у детей с синдромом Дауна (трисомия по 21 хромосоме) в 20 раз выше риск заболевания лейкемией. Также риск увеличивается при заболеваниях, связанных с нестабильностью хромосом (синдром Блюма, анемия Фанкони).

Классификация

Лейкозы (лейкемии) классифицируются по нескольким характеристикам:

^ По клиническому течению:

1. Острые лейкозы (лейкемии)начинаются остро, быстро прогрессируют, при отсутствии лечения приводят к смерти в течение нескольких месяцев. В крови обычно определяется большое количество бластных клеток.

2. Хронические лейкозы (лейкемии) начинаются постепенно и медленно прогрессируют, даже при отсутствии лечения больные могут прожить несколько лет. В крови выявляются обычно незрелые, но с тенденцией к созреванию клетки.

По гисто- (цито-) генезу, характеру и направлению дифференцировки разрастающихся клеток:

Среди острых лейкозов выделяют:

— недифференцированный;

— миелобластный;

— лимфобластный;

— монобластный (миеломонобластный);

— эритробластный;

— мегакариобластный.

Среди хронических лейкозов в зависимости от ряда созре­вающих клеток гемопоэза выделяют лейкозы миелоцитарного, лимфоцитарного и моноцитарного происхождения:

1. Лейкозы миелоцитарного происхождения:

— хронический миелоидный лейкоз;

— эритремия;

— истинная полицитемия Вакеза-Ослера и др.

2. Лейкозы лимфоцитарного происхождения:

— хронический лимфоидный лейкоз;

— лимфоматоз кожи (болезнь Сезари);

— парапротеинемические лейкозы (миеломная болезнь, первичная макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей Франклина).

3. Лейкозы моноцитарного происхождения:

— хронический моноцитарный лейкоз;

— гистиоцитозы.

^ По картине периферический крови:

1. Лейкемические, которые характеризуются значительным увеличением количества лейкоцитов, в том числе и лейкозных клеток, в периферической крови (десятки и сотни тысяч, иногда до миллиона в 1 мкл крови). Это наиболее частая форма.

2. Сублейкемические, при которых количество лейкоцитов несколько выше нормы (15-25 тысяч в 1 мкл крови), но в крови определяются опухолевые клетки.

3. Алейкемические, при которых количество лейкоцитов в пределах нормы, в крови не определяются опухолевые клетки. Этот тип наблюдается редко, но он возникает обычно уже на ранних этапах заболевания. С целью диагностики используют трепанобиопсию крыла подвздошной кости или пунктат костного мозга грудины.

4. Лейкопенические, при которых количество лейкоцитов ниже нормы, иногда может достигать одной тысячи, но могут быть качественные изменения, обусловленные появлением лейкозных клеток.

Клиника и морфология лейкозов зависит от степени зрелости и гистогенеза клеток.


Острые лейкемии


^ Острые лейкемии характеризуется острым началом (высокая лихорадка, явления тяжелой интоксикации) и быстрой прогрес­сией заболевания. Заболевание встречается во всех возрастных группах, включая детей и лиц пожилого возраста. Наиболее частыми формами острых лейкозов являются острый лимфобластный лейкоз (лейкемия) и острый миелобластный лейкоз (лейкемия). Острая лимфобластная лейкемия в основном встречается в раннем детском возрасте (пик в 3-4 года). Острая миелобластная лейкемия встречается в любом возрасте, но наиболее часто у подростков (пик в 15-20 лет). Острые лейкемии характеризуются пролиферацией бластов без признаков дифференцирования. Для острого недифференцированного лейкоза характерна инфильтрация всех органов кроветворения и паренхиматозных органов недифференцированными однородного вида мелкими, круглыми, гиперхромными клетками гемопоэза I-II классов (то есть полипотентными клетками-предшественниками и частично детерминированными клетками-предшественниками миело - и лимфопоэза). Острый недифференцированный лейкоз протекает как септическое заболевание. И при миелобластной, и при лимфобластной лейкемиях в периферической крови определяется лейкоцитоз (увеличение количества лейкоцитов) с наличием бластов. При остром лейкозе в периферической крови находят так называемый лейкемический провал (hiatus leucemicus) — резкое увеличение бластных клеток и единичные зрелые элементы при отсутствии переходных созревающих форм. Иногда количество лейкоцитов может быть не увеличено, но бласты обязательно присутствуют. Очень редко в крови отсутствуют и бласты (алейкемическая лейкемия). Однако в пунктате костного мозга изменения находят при любых формах лейкемий. Отмечается диффузное поражение ткани костного мозга, опухолевые клетки вытесняют другие гемопоэтические ростки и жировую ткань. Костный мозг губчатых и трубчатых костей при лимфобластной лейкемии на всем протяжении становится сочным, малиново-красным (вид малинового желе). При миелобластной лейкемии он приобретает зеленоватый (гноевидный) оттенок, поэтому его называют пиоидный костный мозг. При острой лимфобластной лейкемии и острой моноцитарной лейкемии часто наблюдается увеличение лимфатических узлов, при острой миелобластной лейкемии оно обычно отсутствует. Увеличение селезенки относительно небольшое (по сравнению с хроническими формами лейкоза), масса ее достигает 500-600 граммов.

В крови пациентов наблюдается снижение количества других форменных элементов из-за вытеснения этих ростков неопласти­ческими клетками. В результате возникает анемия, которая обычно тяжелая и быстро развивающаяся, проявляется бледностью кожных покровов и симптомами гипоксии. Тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов) приводит к возникновению петехиальных кровоизлияний (геморрагический диатез). В основе развития геморрагического диатеза лежит также повышение проницаемости сосудистой стенки, которое обусловлено мало­кровием и интоксикацией. Нейтропения (снижение количества нейтрофильных лейкоцитов) проявляется в виде частых инфекционных заболеваний и изъязвлений (некроз) на слизистых оболочках. Некрозы чаще всего развиваются в слизистой полости рта, миндалин (некротическая ангина), желудочно-кишечного тракта. Иногда могут возникать инфаркты селезенки. Причиной некрозов могут служить лейкемические инфильтраты, которые суживают просвет сосудов. Резкое снижение иммунитета и общей реактивности организма сопровождается активацией инфекций и развитием альтеративного воспаления.

У больных с промиелобластной лейкемией может развиться синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), т.к. в гранулах опухолевых клеток содержится обилие тромбопластических веществ, которые в большом количестве попадают в кровоток при гибели клеток.

В печени при всех формах острого лейкоза разрастания бластных клеток могут локализоваться как в области портальных трактов, так и по ходу синусоидных капилляров, что сопро­вождается деструкцией печеночных балок, дистрофическими изменениями гепатоцитов, вплоть до их очагового некроза.

При поражении кожи очаговые лейкозные пролифераты располагаются в поверхностных и глубоких слоях дермы, преимущественно вокруг сосудов, волосяных фолликулов и потовых желез. Это может сопровождаться некрозом и изъязвле­нием эпидермиса.

^ Лечение больных предусматривает применение цитостати­ческих препаратов и антибиотиков.

Причины смерти:

— кровотечение (геморрагический диатез), кровоизлияние в мозг;

—интоксикация;

—присоединение инфекций (сепсис) и др.


Хронические лейкемии


^ Хронические (лейкозы) лейкемии обычно характеризуются постепенным началом, медленной прогрессией, даже без лечения продолжительность жизни составляет 10-15 лет. Хроническая лимфоцитарная лейкемия чаще встречается у людей старше 60 лет. Хроническая миелоцитарная лейкемия встречается во всех возрастных группах, но наиболее часто в 40-50 лет.

Необходимо знать, что относительно доброкачественное течение может смениться бластным кризом, когда в крови появляются бластные, самые недифференцированные формы лейкозных клеток. Тогда заболевание резко утяжеляется, и течение напоминает острый лейкоз и нередко в этот период заканчивается смертельным исходом. Например, при хронической миелоцитарной лейкемии миелобласты в костном мозге составляют не более 5%. При увеличении их количества более 5% говорят об обострении или бластном кризе.

^ Отличия хронических лейкемий от острых: у больных развивается общее хроническое малокровие, происходит увеличение внутренних органов в результате дистрофических изменений и инфильтрации их опухолевыми клетками (лейкемические инфильтраты). При всех хронических лейкемиях происходит увеличение селезенки, генерализованное увеличение лимфатических узлов.

Селезенка при хронической лимфоцитарной лейкемии увеличивается до 1 кг. При хроническом миелоцитарной лейкемии ее вес может достигать 5-6 кг (в норме 120-150 гр.), пульпа вида гнилой сливы.

^ Лимфатические узлы значительно увеличены, мягкие. При лимфолейкозе они сливаются в огромные плотноватые пакеты, на разрезе сочные, бело-розовые, при миелоцитарной лейкемии — серо-красного цвета. При любом хроническом лейкозе рисунок лимфоузла стерт в результате разрастания незрелой опухолевой ткани. Хроническая лимфоцитарная лейкемия с поражением лимфоузлов идентична мелкоклеточной лимфоцитарной лимфоме (Т- и В-типы — ранее назывались высокодифференцированная лимфоцитарная лимфома). В той или иной мере выражена лейкозная инфильтрация ткани миндалин, групповых и солитарных лимфатических фолликулов кишечника, почек, кожи, иногда головного мозга и его оболочек (нейролейкемия).

^ Печень увеличена в большей степени при миелоцитарной лейкемии, чем при лимфоцитарной за счет лейкемических инфильтратов. Лейкемические инфильтраты располагаются преимущественно при миелоцитарной лейкемии внутри дольки между печеночными балками, при лимфоцитарнойпо ходу триад. Лейкемические инфильтраты при миелоцитарной лейкемии полиморфны (за счет большего количества переходных форм), цитоплазма в клетках четко выражена, ядра светлые, содержат рыхлый диффузно расположенный хроматин. При лимфолейкозе инфильтраты мономорфные, представлены мелкими примерно одинаковыми, круглыми с гиперхромными (компактное расположение хроматина) лимфоцитарными опухолевыми клетками. Миелобласты сложно морфологически отдифференцировать от лимфобластов, за исключением следующих случаев:

— когда они содержат палочки Ауэрафиолетовые кристаллические цитоплазматические включения;

— когда имеется видимая дифференцировка в промиелоциты, в цитоплазме которых определяются крупные гранулы;

— при использовании цитохимических и иммунологических методов исследования (табл. 16.2, 16.3 и 16.5).

Таким образом, хронические лимфолейкозы характеризуются:

— значительным увеличением размеров как иммунокомпетентных, так и паренхиматозных органов;

— отсутствием геморрагического диатеза;

— отсутствием некрозов, которые могут появиться в период бластного криза.

^ Патоморфоз лейкемий при лечении цитостатиками: может не наблюдаться резкого увеличения кроветворных и паренхиматозных органов. Может развиваться даже аплазия костного мозга с панцитопенией (лейкопенией). В связи с тем, что цитостатики снижают также и физиологическую регенерацию, могут усиливаться некротические язвенные процессы в желудочно-кишечном тракте, активация инфекции. Поэтому цитостатические препараты назначают в сочетании с антибиотиками.

Хронический эритромиелоз, эритремия, истинная полицитемия (болезнь Вакеза-Ослера), первичная макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей, хронический моноцитарный лейкоз являются редкими заболеваниями.

Наибольшее значение среди группы хронических парапротеинемических лейкозов имеет миеломная болезнь.

^ Миеломная болезнь (миелома, болезнь Рустицкого-Калера) характеризуется неопластической пролиферацией плазматических клеток (плазмобластов) с продукцией моноклоновых иммуно­глобулинов (парапротеинов) или их фрагментов. В зависимости от класса и типа синтезируемых и секретируемых парапротеинов выделяют следующие иммунохимические варианты: G-, A-, D-, E-миелому, миелому Бенс-Джонса (болезнь легких цепей) и др. Клинические и морфологические проявления вариантов сходны. Обычно миелома протекает по алейкемическому варианту, но возможно и наличие в крови миеломных клеток.

В зависимости от характера миеломных инфильтратов различают следующие формы:

—узловую;

—диффузную;

—диффузно-узловую.

Миелома может протекать в солитарной форме, в виде одиночного узла, но чаще она бывает множественной.

Опухолевые инфильтраты чаще всего появляются в плоских костях (ребра, кости черепа) и позвоночнике, реже — в трубчатых костях (плечевая, бедренная кость). Разрастающаяся опухолевая ткань ведет к деструкции костной ткани и развитию патоло­гических переломов. При диффузном разрастании опухолевой кроветворной ткани наблюдается остеолизис и остеопороз — образование гладкостенных, как бы штампованных дефектов. Помимо костного мозга и костей, миеломноклеточные инфильтраты постоянно отмечаются во внутренних органах.

При миеломной болезни в связи с секрецией опухолевыми клетками парапротеина часто развивается AL-амилоидоз. Наибольшее значение среди парапротеинемических изменений имеет парапротеинемический нефроз, или миеломная нефропатия. В основе парапротеинемического нефроза лежит избыточное накопление в канальцах и в строме мозгового, а затем и коркового вещества парапротеина Бенс-Джонса, ведущее к нефросклерозу. Такие почки получили название “миеломные сморщенные почки”. Развивающаяся уремия является в 30% случаев причиной смерти больных миеломой. Другой частой причиной смерти служит присоединение инфекций.


ЛИМФОМЫ

Злокачественные и «доброкачественные» лимфомы

Поскольку опухолевые лимфоциты, начиная с момента их возникновения, быстро разносятся кровотоком по организму, то все лимфомы относятся к злокачественным новообразованиям. Опухолевая пролиферация лимфоцитов, поражающая какую-то одну область организма без тенденции к диссеминированию (для которой действительно можно применить термин “доброкачественная”) наблюдается очень редко. Однако по клиническому течению многие злокачественные лимфомы протекают “доброкачественно” (то есть, с низкой скоростью роста и длительным периодом выживания).

Злокачественные лимфомы наиболее часто поражают лимфатические узлы и менее часто лимфоидную ткань в других органах (миндалины глотки, солитарные фолликулы и пейеровы бляшки тонкой кишки, селезенку).

^ Принципы классификации лимфом.

1. Злокачественные лимфомы делятся на:

— неходжкинские лимфомы;

— лимфому Ходжкина.

Лимфома Ходжкина выделена отдельно, т.к. источник происхождения ее точно не установлен.

Неходжкинские лимфомы классифицируются:

2. По характеру роста опухоли:

— фолликулярные;

— диффузные.

3. По цитологической характеристике:

— лимфоцитарные (наличие их дискутируется);

— пролимфоцитарные (из малых и больших расщепленных клеток, то есть В-клеточные)

— лимфобластные;

— пролимфоцитарно-лимфобластные;

— иммунобластные;

— плазмоцитоидные;

— гистиоцитарные.

4. По клоновому принципу:

— В-лимфоцитарные;

— Т-лимфоцитарные;

— гистиоцитарные;

— лимфомы из натуральных киллеров (NK).

5. По степени злокачественности:

— низкой (пролимфоцитарные и пролимфоцитарно-лимфобластные с фолликулярным ростом);

— умеренной (пролимфоцитарные с диффузным ростом);

— высокой (лимфобластные и иммунобластные).


^ НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ


Различия между лимфомами и лейкемиями

Опухолевые лимфоциты циркулируют в крови и зачастую они широко распространяются по лимфоидной ткани организма. Если доминирует поражение костного мозга и увеличение количества лимфоцитов в крови, то этот процесс называют лейкемией. Если преобладает поражение лимфоидной ткани, то этот процесс называется лимфомой. Разделение это условное. Так, у детей иногда используется термин лимфома-лейкемия, т.к. эти две формы могут сосуществовать. При лимфомах тоже может значительно повышаться количество лейкоцитов в крови.

Этиология. Лимфомы и лейкемии относят к полиэтиологическим заболеваниям.

Вирусы. У многих животных лимфомы и лейкемии имеют вирусную этиологию. У людей такой четкой связи не наблюдается. У больных, инфицированных вирусом Эпштейна-Барра, часто возникает лимфома Беркитта. Лимфома Беркитта широко распространена в тех районах Африки, где имеется высокая заболеваемость малярией. Было доказано, что вирус вызывает проли­ферацию В-клеток, которая в присутствии хронической малярийной инфекции становится неуправляемой, что приводит к развитию лимфомы. HLTV-I является причиной Т-клеточных лимфом и лейкемий в Японии, а HLTV-II - родственный вирус, - некоторых форм хронических Т-клеточных лейкемий, HLTV-V задействован в развитии Т-клеточных лимфом кожи.

Онкогены. Установление того факта, что многие гены, отвечающие за регуляцию роста клеток (прото-онкогены), могут действовать как потенциальные канцерогенные гены (онкогены) при лимфомах, позволило лучше понять этиологию многих типов злокачественных опухолей. Многие прото-онкогены имеют аналоги в геноме ретровирусов, которые вызывают развитие опухолей у животных (вирусные онкогены). Недавно открытый bc1-2 прото-онкоген имеет несколько функций, одной из которых является ингибирование запрограммированной смерти клеток (апоптоза) в некоторых типах долгоживущих клеток (например, клетках памяти). Патологическая активация bc1-2, как предполагается, наблюдается во многих фолликулярных лимфомах в результате транслокации генетического материала между 14 и 18 хромосомами, что приводит к перемещению bc1-2 из 18 хромосомы в ген тяжелой цепи иммуноглобулинов (в 14 хромосоме). Опухолевый “рост” возникает в результате накопления патологически долгоживущих неопластических лимфоцитов, а не в результате ускорения пролиферации.

^ При аутоиммунных и иммунодефицитных заболеваниях наблюдается повышенная заболеваемость лимфомами, которая предположительно связана с патологической пролиферацией лимфоцитов при этих состояниях. Также злокачественные лимфомы часто развиваются у больных, получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов. Выраженное увеличение частоты возникновения неходжкинских лимфом наблюдается у больных СПИДом.


Диагностика неходжкинских лимфом

Опухолевую пролиферацию лимфоидных клеток необходимо отличать от нормальной пролиферации, которая возникает во время иммунного ответа (реактивная гиперплазия). Иногда сложно дифференцировать эти два состояния. Наиболее важными критериями являются нарушение структуры лимфоузла и наличие моноклональности опухолевых клеток.

^ Нарушение структуры лимфатических узлов, особенно если оно сочетается с потерей нормальных взаимоотношений клеток различных типов, является признаком опухолевой природы данных изменений.

^ Пролиферация при иммунном ответе является поликлональной, т.е. наблюдается размножение многих клонов лимфоцитов. Большинство лимфоцитов при лимфомах происходят из одного клона (т.е. они моноклональны). Моноклональная природа пролиферирующих лимфоцитов является наилучшим подтверждением их опухолевой природы и может быть доказана иммуногистохимически наличием моноклональных легких или тяжелых цепей иммуноглобулинов на клеточной поверхности или в цитоплазме В-клеток. Доказано, что в поликлональной популяции лимфоцитов количество клеток, синтезирующих l и k легкие цепи приблизительно равно, а в моноклональной популяции обнаруживаются или l, или k легкие цепи.


Номенклатура и классификация неходжкинских лимфом

Лимфомы, как и другие опухоли, классифицируются на основе сходства с нормальными клетками, на которые они больше всего похожи. Раньше при классификации возникали проблемы, так как классификация нормальных клеток лимфоидной ткани постоянно изменялась на протяжении нынешнего столетия. Классификация неходжкинских лимфом также изменялась несколь­ко раз и модифицировалась по мере развития исследо­ваний лимфоидной ткани. В последние годы получено экспери­ментальное подтверждение существования в кроветворной ткани единой полипотентной клетки — стволовой, или родоначальной, способной к дифференцировке по всем росткам миело - и лимфопоэза, и убедительно продемонстрировано, что свойствами стволовой клетки не обладают ретикулярные элементы стромы кроветворных органов. Большинство исследователей считает, что стволовой клеткой является клетка типа малого лимфоцита.

До 1950 года большие незрелые клетки (сейчас они назы­ваются иммунобластами) лимфоидной ткани назывались ретику­лярными клетками и предполагалось, что они являются стволо­выми клетками для всех клеток лимфоидной ткани и даже всех клеток крови. После доказательства ошибочности данной концепции термин “ретикулярноклеточная саркома”, который использовался для обозначения многих крупноклеточных лимфом, вышел из употребления.

По мере развития иммунологии было предложено несколько иммунологических классификаций лимфом. Так, например, в США широко использовалась классификация Лукаса и Коллинза (1974), а в Европе — классификация Леннерта. Эти классифи­ка­ции в общем, сходны, более простая — классификация Лукаса-Коллинза (табл. 16.4). Хотя иммунологическая классификация согла­суется с теоретической концепцией развития лимфоидных клеток, она не получила широкого распространения из-за ее сложно­сти и необходимости тонких тестов для постановки точного диагноза.

В настоящее время новые иммунологические технологии, такие как фенотипирование поверхностных маркеров с помощью моноклональных антител, изучение перестройки генома Т- и В-лимфоцитов, изучение соответствующих онкогенов широко используются (табл. 16.5) для изучения злокачественных лимфом. Предполагается, что информация, получаемая при этих исследо­ваниях, приведет к дальнейшему развитию классификации этих опухолей.

В 1975 году для разрешения многих противоречий в классификации неходжкинских лимфом Национальный институт исследования опухолей США спонсировал исследования многих институтов в этой области, что привело к появлению классификации, названной “Классификация рабочих формулировок диагноза неходжкинских лимфом для клинического использования”. Именно эта классификация сейчас используется в США и в ряде европейских стран. По этой классификации все лимфомы разделяются на три больших прогностических группы: (1) медленно прогрессирующие лимфомы, которые клинически протекают со слабо выраженными симптомами, с длительным средним сроком выживаемости больных и редко излечиваются; (2) умеренно прогрессирующие; (3) быстро прогрессирующие лимфомы, которые развиваются агрессивно, но чувствительны к химиотерапии и при использовании эффективных схем лечения потенциально излечимы.

Классификация рабочих формулировок диагноза неходж­кинских лимфом объединяет и морфологическую, и клиническую классификации. Накопление иммунологических данных не повлияет на структуру этой классификации. По мере определения новых иммунологических подтипов лимфом, они будут заноситься в основную классификацию в соответствующую прогностическую группу.


Типы неходжкинских лимфом

Различные типы неходжкинских лимфом значительно различаются по клиническим и гистологическим характеристикам.

^ В-клеточные лимфомы встречаются довольно часто. Наиболее часто встречающиеся типы развиваются из клеток фолликулярных центров лимфатических узлов (лимфомы из клеток фолликулярных центров). Гистологически они замещают ткань лимфатического узла и могут иметь диффузный или фолли­кулярный характер. В В-клеточных лимфомах могут обнаруживаться В-клетки разной степени дифференцировки и в зависимости от преобладающего клеточного типа лимфомы делятся на медленно, умеренно и быстро прогрессирующие.

^ Т-клеточные лимфомы встречаются реже, чем В-клеточные. Небольшой процент лимфом из малых лимфоцитов (хроническая лимфоцитарная лейкемия) являются Т-клеточными и они представляют собой только медленно прогрессирующие Т-клеточные лимфомы. Т-иммунобластная саркома и лимфобластная Т-клеточная лимфома являются двумя самыми распространенными типами Т-клеточных лимфом, относящимися к быстро прогрессирующим лимфомам. Кожная Т-клеточная лимфома (грибовидный микоз) — это особый экстранодулярный тип Т-клеточной лимфомы.


Факторы, определяющие прогноз неходжкинских лимфом

^ Гистологический тип. Прогноз широко варьирует в зависимости от различных гистологических типов неходжкинских лимфом. Деление злокачественных лимфом на медленно, умеренно и быстро прогрессирующие очень важно, поскольку степень прогрессии тесно связана с выживаемостью больных. В общем фолликулярные лимфомы имеют лучший прогноз, чем диффузные.

^ Стадия заболевания определяется степенью распространения опухоли. Специфические критерии для определения стадии заболевания были определены как для ходжкинских, так и неходжкинских лимфом. Целью определения стадии является выбор рационального лечения в зависимости от распро­странен­ности заболевания (хирургия, радиотерапия, химиотерапия). Критерии определения стадий для лимфомы Ходжкина приведены в таблице 16.6, они также используются для большинства неходж­кинских лимфом.

Стадия может быть клинической, которая определяется анамнезом и результатами объективного обследования, радиологического, изотопного и лабораторного исследований мочи, крови, печени и предварительными результатами биопсии; или патогистологической, основанной на гистологических находках в тканях, взятых при биопсии или лапаротомии, которые обозначаются символами, которые указывают на ткань взятого образца (N = лимфатический узел, H = печень, S = селезенка, L = легкие, M = костный мозг, P = плевра, O = кости, D = кожа) и результаты гистопатологического исследования (“+” - ткань вовлечена в процесс, “” - не вовлечена).

Необходимо подчеркнуть, что классификация клинических и патогистологических стадий является единой для большинства подтипов лимфом и применима только при первичном выявлении заболевания и до начала проведения какого-либо вида терапии.


^ ЛИМФОМА ХОДЖКИНА

Лимфома Ходжкина (лимфогрануломатоз) — это злокачественная лимфома, которая характеризуется наличием клеток Рида-Березовского-Штернберга в пораженной ткани, характеризуется хроническим, рецидивирующим (реже острым) течением с преимущественным развитием опухолевой ткани в лимфатических узлах. Это заболевание составляет 15% от всех лимфом. Лимфома Ходжкина имеет два возрастных всплеска: один - в юношеском возрасте, второй - в пожилом.

Этиология. Причина развития болезни Ходжкина неизвестна. Первоначально существовали противоположные мнения о том, что болезнь является или специфической инфекцией (некоторые относили ее к одной из форм туберкулеза) или формой рака, что дало основание считать лимфому Ходжкина неопластическим процессом. Поскольку опухолевые клетки часто расположены на большом расстоянии друг от друга и разделены реактивными лимфоидными клетками, это дало основание полагать, что гистологические проявления представляют собой определенные формы ответа организма на неопластические клетки Рида-Березовского-Штернберга. Последующее определение ДНК вируса Эпштейна-Барра в ядрах клеток Рида-Березовского-Штернберга привело к возникновению гипотезы о том, что вирус Эпштейна-Барра может играть причинную роль. Иммунологический ответ при лимфоме Ходжкина нарушен по типу хронической медленно прогрессирующей реакции “трансплантат против хозяина”. Клеточный иммунитет (Т-клетки) угнетен при лимфоме Ходжкина, но нет четких доказательств того, является ли это причиной или следствием заболевания.

^ Клеточный источник клеток Рида-Штернберга (или из лимфоцитов, или из гистиоцитов или др.) долгое время дискути­ровался. Полученные в последующем иммунологические и молекулярные данные убедительно показали, что перво­начальная опухолевая трансформация наблюдается в ранних лимфоидных клетках-предшественниках, которые способны в последующем дифференцироваться по Т- или В-клеточному пути. Различные варианты болезни Ходжкина можно различать на основе дивергентной дифференцировки с приобретением признаков В- или Т-клеток. Некоторые авторы вариант болезни Ходжкина с преобладанием лимфоцитов считают опухолью из В-клеток (некоторые ученые даже относят этот тип к отдельному типу неходжкинских лимфом из клеток фолликулярного центра). Наоборот, в некоторых случаях нодулярного склероза при болезни Ходжкина опухолевые клетки в основном имеют признаки Т-клеток.

Клинически заболевание на ранних стадиях не имеет специ­фических признаков. У больных наблюдается слабость, быстрая утомляемость. В дальнейшем на фоне субфебрилитета отмечаются подъемы температуры до высоких цифр (до 40о С), беспокоит сильный кожный зуд, ночные поты. Развивается малокровие, в крови отмечается эозинофилия, ускорено СОЭ.

Различают два варианта болезни Ходжкина:

изолированный, или локальный с поражением одной группы лимфатических узлов;

генерализованный, при котором разрастание опухолевой ткани обнаруживают не только в лимфатических узлах, но и в селезенке, печени, легких, желудке, коже.

При изолированной форме чаще всего поражаются лимфатические узлы шеи (в области заднего треугольника), средостения, забрюшинной клетчатки, реже паховые. На первом этапе лимфоузлы увеличены в объеме, мягкие, сочные, розоватого цвета, со стертым рисунком, имеют четкие контуры. В дальнейшем лимфатические узлы становятся плотными, сухими, пестрыми, с участками казеозного некроза и кровоизлияний. Они спаяны в большие пакеты. При генерализованном процессе, как правило, поражается селезенка. Пульпа ее на разрезе красная, с множеством бело-желтого цвета очагов некроза и склероза, что придает ткани селезенки пестрый “порфировый” вид. Ее называют “порфировая селезенка”.

Постановка диагноза лимфомы Ходжкина основывается на нахождении классических опухолевых многоядерных клеток Рида-Березовского-Штернберга и больших, активно делящихся мононуклеарных клеток (названных клетками Ходжкина).

^ Гистологическая картина при лимфоме Ходжкина является довольно сложной и специфической. Сложность строения заключается в том, что, помимо опухолевых клеток, ее образуют и неопухолевые клетки: лимфоциты, плазмоциты, гистиоциты, эозинофилы, нейтрофилы и фибробласты, появление которых, как полагается, является реакцией на опухолевый процесс. Пролиферирующие полиморфные клеточные элементы формируют узелковые образования, подвергающиеся склерозу и казеозному некрозу. Склероз может быть диффузным и нодулярным (узелковым).

Соотношение клеток Рида-Березовского-Штернберга (и вариантов мононуклеарных клеток Ходжкина), лимфоцитов, гистиоцитов и характера фиброза лежит в основе классификации лимфомы Ходжкина на 4 подкласса, которые имеют прогностические и терапевтические различия (табл. 16.7).

^ Вариант с преобладанием лимфоцитов. Этот подтип, который характеризуется наличием большого количества лимфоцитов и небольшого количества классических клеток Рида-Березовского-Штернберга, имеет наилучший прогноз. Наиболее часто болеют подростки мужского пола. Различают нодулярную и диффузную формы, при которых может быть выражена реактивная пролиферация гистиоцитов (ранее эта форма называлась лимфогистиоцитарным вариантом болезни Ходжкина). Она характеризуется наличием варианта больших полиплоидных клеток Рида-Березовского-Штернберга с дольчатым ядром (“popcorn” cells). Они типичны для I стадии заболевания и медленного его прогресса.

^ Нодулярный склероз. Нодулярный склероз гистологически характеризуется наличием широких пучков коллагеновых волокон, сворачивающихся в узелки, и наличием варианта клеток Рида-Березовского-Штернберга, имеющих многодольчатые ядра и обильную бледную цитоплазму (лакунарные клетки Рида-Штернберга). Наиболее характерная локализация - медиастинальные лимфатические узлы. Наиболее часто болеют молодые женщины. Этот подтип имеет хороший прогноз и обычно обнаруживается на ранних стадиях заболевания.

^ Смешанноклеточный вариант. Этот подтип имеет промежуточные гистологические характеристики с наличием многочисленных лимфоцитов, плазмоцитов, эозинофилов и клеток Рида-Березовского-Штернберга. Прогноз также промежуточный между вариантами с преобладанием лимфоцитов и лимфоидного истощения. Чувствительность к терапии обычно хорошая. Как правило, встречается у больных старше 50 лет.

^ Вариант с лимфоидным истощением. Эта форма имеет плохой прогноз и обычно развивается на III или IV стадии у пожилых пациентов. Ткань лимфатического узла замещается деструирующей его опухолевой тканью, представленной полиморфными мононуклеарами и классическими клетками Рида-Березовского-Штернберга, различной степени выраженности диффузным фиброзом и очень малым количеством лимфоцитов. Обычно этот вариант лимфомы Ходжкина слабо чувствителен к терапии.

^ Причины смерти. Больные умирают от интоксикации, малокровия, присоединения вторичных инфекций.

Диагностика, лечение лимфомы Ходжкина. Несмотря на интенсивные исследования и накопление многочисленных иммунологических данных, диагностика лимфомы Ходжкина по-прежнему базируется на гистологическом исследовании - нахождение классических клеток Рида-Березовского-Штернберга в пораженной ткани является необходимым условием постановки диагноза. Клетки Рида-Березовского-Штернберга имеют характерные фенотипические маркеры, определяемые с помощью моноклональных антител - Leu M1 (CD15), Ki-1 (CD30), BLA 36. Подклассификация на 4 типа производится по другим гисто­логическим параметрам (табл. 16.7). Несмотря на то, что клетки Рида-Березовского-Штернберга являются характерными для лимфомы Ходжкина, морфологически сходные клетки могут также обнаруживаться при неходжкинских лимфомах и реактивной гиперплазии (особенно при инфицированности вирусом Эпштейна-Барра).

Выбор терапии зависит не только от гистологического типа, но и от стадии, и от других клинических параметров. Локализованные формы болезни Ходжкина лечатся или радиотерапией, или химиотерапией. Наиболее эффективна комплексная химиотерапия с использованием нескольких препаратов, которая может привести к выздоровлению больных, имеющих диссеминированные (поздние) стадии заболевания.


Для проверки степени усвоения Вами материала главы «Опухоли кроветворной ткани», просьба ответить на поставленные вопросы в приведенных ниже тестовых заданиях.

Эталоны ответов на вопросы этих заданий можно найти в конце книги


^ ТЕСТОВОЕ ЗАДАНИЕ №261

Выберите один правильный ответ. Ребенок 3 лет поступил в больницу в крайне тяжелом состоянии. В периферической крови 6.5 тыс. лейкоцитов, умеренная анемия, тромбоцитопения. На коже и слизистых петехиальные кровоизлияния. Хирургом диагностирован перитонит, во время операции обнаружена перфорация тонкой кишки. Несмотря на проводимую терапию, состояние ребенка прогрессивно ухудшалось и при нарастающих явлениях интоксикации он умер. На аутопсии: костный мозг губчатых и трубчатых костей сочный, малиново-красный (вида малинового желе); лимфатические узлы увеличены, масса селезенки около 600 г. В тонкой кишке и в печени при микроскопическом исследовании плотные клеточные инфильтраты, представленные бластными формами клеток крови. Ваш диагноз:

1. острый миелобластный лейкоз, лейкемический вариант;

2. острый лимфобластный лейкоз, лейкемический вариант;

3. острый миелобластный лейкоз, алейкемический вариант;

4. острый лимфобластный лейкоз, алейкемический вариант;

5. хронический лимфобластный лейкоз.


^ ТЕСТОВОЕ ЗАДАНИЕ №262

Выберите один правильный ответ. При клиническом исследовании 15-летнего подростка в периферической крови лейкоцитоз (до 70 тыс. лейкоцитов) с резким увеличением числа бластных клеток и наличием единичных зрелых элементов при отсутствии переходных созревающих форм, анемия, тромбоцито- и нейтропения. На коже и слизистых петехиальные кровоизлияния. Несмотря на мощную антибактериальную терапию, состояние больного прогрессивно ухудшалось и при нарастающих явлениях интоксикации он умер. На аутопсии: костный мозг губчатых и трубчатых костей с зеленоватым (гноевидным) оттенком. Лимфатические узлы не увеличены, масса селезенки около 600 г. Ваш диагноз:

1. острый миелобластный лейкоз, лейкемический вариант;

2. острый лимфобластный лейкоз, лейкемический вариант;

3. острый миелобластный лейкоз, алейкемический вариант;

4. острый лимфобластный лейкоз, алейкемический вариант;

5. хронический лимфобластный лейкоз.


^ ТЕСТОВОЕ ЗАДАНИЕ №263

Выберите один правильный ответ. При клиническом обследовании 15-летнего подростка в периферической крови обнаружено 6.5 тыс. лейкоцитов, умеренная анемия, тромбоцитопения. На коже и слизистых петехиальные кровоизлияния. Несмотря на мощную антибактериальную терапию, состояние больного прогрессивно ухудшалось и при нарастающих явлениях интоксикации он умер. На аутопсии: костный мозг губчатых и трубчатых костей с зеленоватым (гноевидным) оттенком. Лимфатические узлы не увеличены, масса селезенки около 600 г. Ваш диагноз:

1. острый миелобластный лейкоз, лейкемический вариант;

2. острый лимфобластный лейкоз, лейкемический вариант;

3. острый миелобластный лейкоз, алейкемический вариант;

4. острый лимфобластный лейкоз, алейкемический вариант;

5. хронический лимфобластный лейкоз.


^ ТЕСТОВОЕ ЗАДАНИЕ №264

Выберите один правильный ответ. При вскрытии трупа мужчины 45 лет обнаружено, что костный мозг плоских костей, диафизов и эпифизов трубчатых костей сочный, серо-красный или серо-желтый гноевидный (пиоидный). Селезенка массой 7 кг, на разрезе она темно-красного цвета, с ишемическими инфарктами.. Все лимфатические узлы увеличены, мягкие, серо-красного цвета. В печени жировая дистрофия и лейкемические инфильтраты. Ваш диагноз:

1. острый миелобластный лейкоз, лейкемический вариант;

2. острый лимфобластный лейкоз, лейкемический вариант;

3. острый миелобластный лейкоз, алейкемический вариант;

4. хронический миелоидный лейкоз;

5. хронический лимфоидный лейкоз.


^ ТЕСТОВОЕ ЗАДАНИЕ №265

Выберите один правильный ответ. При вскрытии трупа мужчины 65 лет обнаружено, что костный мозг плоских и трубчатых костей красного цвета. Лимфатические узлы всех групп увеличены, на разрезе сочные, красноватые. Масса селезенки 900 г, она мясистой консистенции, на разрезе красного цвета. Печень увеличена, плотновата, на разрезе серо-коричневая, с наличием мелкие серо-белых узелков. Почки увеличены, плотноваты, серо-коричневого цвета, на разрезе рисунок стерт. Во всех перечисленных органах при микроскопическом исследовании обнаружена лейкозная инфильтрация. Ваш диагноз:

1. острый миелобластный лейкоз, лейкемический вариант;

2. острый лимфобластный лейкоз, лейкемический вариант;

3. острый миелобластный лейкоз, алейкемический вариант;

4. хронический миелоидный лейкоз;

5. хронический лимфоидный лейкоз.


^ ТЕСТОВОЕ ЗАДАНИЕ №266

Выберите один правильный ответ. При исследовании биопсии увеличенных шейных лимфатических узлов у подростка обнаружена стертость рисунка лимфатического узла, ткань которого представлена большим количеством пролиферирующих лимфоцитов с примесью гистиоцитов и единичными клетками Рида-Березовского-Штернберга. Ваш диагноз:

1. лимфогрануломатоз, вариант с преобладанием лимфоидной ткани;

2. лимфогрануломатоз, нодулярный (узловой) склероз;

3. лимфогрануломатоз, смешанно-клеточный вариант;

4. лимфогрануломатоз, вариант с лимфоидным истощением;

5. лимфосаркома.


^ ТЕСТОВОЕ ЗАДАНИЕ №267

Выберите один правильный ответ. При исследовании биопсии увеличенных медиастинальных лимфатических узлов у молодой женщины обнаружена стертость рисунка лимфатического узла, ткань которого представлена широкими пучками коллагеновых волокон, сворачивающихся в узелки, и клетками Бере­зовского-Штернберга, имеющими многодольчатые ядра и обильную бледную цитоплазму (лакунарные клетки). Ваш диагноз:

1. лимфогрануломатоз, вариант с преобладанием лимфоидной ткани;

2. лимфогрануломатоз, нодулярный (узловой) склероз;

3. лимфогрануломатоз, смешанно-клеточный вариант;

4. лимфогрануломатоз, вариант с лимфоидным истощением;

5. лимфосаркома.


^ ТЕСТОВОЕ ЗАДАНИЕ №268

Выберите один правильный ответ. При исследовании биопсии увеличенных шейных лимфатических узлов у женщины 55 лет обнаружена стертость рисунка лимфатического узла, ткань которого представлена многочисленными лимфоидными элементами различной степени зрелости, плазмоцитами, эозинофильными и нейтрофильными полиморфноядерными лейкоцитами и клетками Рида-Березовского-Штернберга. Ваш диагноз:

1. лимфогрануломатоз, вариант с преобладанием лимфоидной ткани;

2. лимфогрануломатоз, нодулярный (узловой) склероз;

3. лимфогрануломатоз, смешанно-клеточный вариант;

4. лимфогрануломатоз, вариант с лимфоидным истощением;

5. лимфосаркома.


^ ТЕСТОВОЕ ЗАДАНИЕ №269

Выберите один правильный ответ. При исследовании биопсии увеличенных шейных лимфатических узлов у женщины 65 лет обнаружена стертость рисунка лимфатического узла, ткань которого замещена деструирующей его опухолевой тканью, представленной полиморфными мононуклеарами и классическими клетками Рида-Березовского-Штернберга, различной степени выраженности диффузным фиброзом и очень малым количеством лимфоцитов. Ваш диагноз:

1. лимфогрануломатоз, вариант с преобладанием лимфоидной ткани;

2. лимфогрануломатоз, нодулярный (узловой) склероз;

3. лимфогрануломатоз, смешанно-клеточный вариант;

4. лимфогрануломатоз, вариант с лимфоидным истощением;

5. лимфосаркома.


^ ТЕСТОВОЕ ЗАДАНИЕ №270

Выберите один правильный ответ. У женщины 22 лет обнаружены увеличенные лимфатические узлы шеи. При гистологическом исследовании удаленного лимфатического узла выявлена пролиферация лимфоцитов, гистиоцитов, ретикулярных клеток, малых и больших клеток Ходжкина, многоядерных клеток Березовского-Штернберга, обилие эозинофильных лейкоцитов, единичные очаги казеозного некроза ткани лимфатического узла. Ваш диагноз:

1. лимфосаркома;

2. метастаз рака легких;

3. хронический лейкоз;

4. острый лейкоз;

5. лимфогрануломатоз.

Схожі:

Опухоли кроветворной ткани iconОпухоли кроветворной ткани
Согласно Международной гистологической и цитологической классификации опухолевых заболеваний кроветворной и лимфоидной тканей, в...
Опухоли кроветворной ткани iconОпухоли кроветворной ткани актуальность темы
Цель (общая): понимать суть опухолей органов кроветворения, по макро- и микроскопическим проявлениям определять системные и регионарные...
Опухоли кроветворной ткани iconОпухоли верхhих дыхальhих путей и уха
Злокачественные опухоли носа и придаточных пазух: стадии, диагностика (группы симптомов), лечение
Опухоли кроветворной ткани iconПолучение полимерной композиции на основе отходов зонтичной ткани
В последнее время проводятся исследовательские работы по утилизации отходов различного назначения, к которым можно отнести отходы...
Опухоли кроветворной ткани iconГосударственный стандарт союза сср ткани электроизоляционные из стеклянных крученых комплексных нитей технические условия гост 19907-83 государственный комитет СССР по стандартам москва государственный стандарт союза сср
Настоящий стандарт распространяется на ткани из стеклянных крученых комплексных нитей, предназначенные для изготовления электроизоляционных...
Опухоли кроветворной ткани iconДокументи
1. /Методичка 5 курс (опухоли).doc
Опухоли кроветворной ткани iconДокументи
1. /Методичка 4 курс (опухоли).doc
Опухоли кроветворной ткани iconПерше пленарне засідання 30–11. 30 (аудиторія №1) Головуючі
Фенотипическая характеристика стромально-васкулярной фракции жировой ткани человека
Опухоли кроветворной ткани iconОбщее учение об опухолях актуальность темы
Опухоль может возникать в любой ткани, любом органе и развиваться как у человека, так и у многих животных и растений
Опухоли кроветворной ткани iconОбщее учение об опухолях актуальность темы
Опухоль может возникать в любой ткани, любом органе и развиваться как у человека, так и у многих животных и растений
Додайте кнопку на своєму сайті:
Документи


База даних захищена авторським правом ©zavantag.com 2000-2013
При копіюванні матеріалу обов'язкове зазначення активного посилання відкритою для індексації.
звернутися до адміністрації
Документи