В. Г. Гурьянов обоснование выбора диагностического теста нейросифилиса на основе клинико-серологических показателей ликвора донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, Украина Реферат

УДК 161.8-002.6-07+616.832.9-008.9-008.8-078-097 В.Н. Казаков, Э.Л. Баркалова, Ю.Е. Лях, В.Г. Гурьянов ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ТЕСТА НЕЙРОСИФИЛИСА НА ОСНОВЕ КЛИНИКО-СЕРОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЛИКВОРА Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, Украина Реферат. Тест диагностики, построенный на основании анализа одного показателя РИФ-ц позволяет со 100% (95% ДИ 96,3%–100%) чувствительностью и 83,6% (95% ДИ 72,5%–92,3%) специфичностью выставлять диагноз нейросифилис, а тест диагностики, построенный на двух показателях: РИФ-ц и ИФА более специфичен – 94,5% (95% ДИ 86,9%–99,0%). Введение дополнительных признаков не приводит к повышению точности выставления диагноза нейросифилиса, достигнутого в тесте, основанном на двух показателях. Ключевые слова: нейросифилис, диагностика, математическая модель В настоящее время нейросифилис (НС) перестал быть казуистикой. Все чаще в современной литературе появляются публикации посвященные как манифестным, клинически тяжелым, так и скрытым формам НС [1, 2, 7, 10, 12]. Постановка окончательного диагноза НС весьма сложная задача, в виду отсутствия четких критериев диагностики, неспецифичности симптоматики поражения нервной системы, слабой выраженности клинических проявлений, увеличения частоты скрытого сифилитического менингита. При этом, НС несет прямую угрозу жизни больного и фактор времени в его диагностике играет определяющую роль в прогнозировании развития патологического процесса и дальнейшего течения заболевания [2, 6, 9]. Традиционно диагностика нейросифилиса (НС) основывается на выявлении нарушений в нервной системе и клинико-серологическом исследовании ликвора. Установление правильного окончательного диагноза при этом возможно лишь у 30-70 % больных [11,12]. Это связано, во-первых с неоднозначной точкой зрения исследователей о диагностической ценности как реакции Вассермана (РВ) так и реакции иммунофлюоресценции с цельным ликвором (РИФ-ц) [1, 3, 11]. Во вторых – с отсутствием, в большинстве случаев, характерных специфических для НС неврологических симптомов, и в третьих – с увеличением частоты стертых и скрытых форм НС, диагностика которых основывается исключительно на патологических изменениях в ликворе [2, 10, 11]. В связи с вышеизложенным была поставлена цель исследования – на основании построения математических моделей диагностики обосновать диагностический тест НС на основе клинико-серологических показателей ликвора и оценить его операционные характеристики. Материал и методы В работе представлены результаты наблюдения 106 больных сифилисом у которых в 25 случаях был выставлен окончательный диагноз манифестный НС (МНС), в 26 случаях – скрытый НС (СНС). Их сравнивали с показателями 25 больных сифилисом, имеющих сопутствующие неврологические заболевания (ССНЗ) и 30 пациентов сифилисом, без сопутствующих неврологических заболеваний (СБСНЗ). Диагноз НС устанавливался на основании неврологической симптоматики и специфических изменений в спинномозговой жидкости (СМЖ). Исследовали клеточный состав ликвора – цитоз (в 1/мм 3), количество белка (г/л), реакцию Панди (+). Учитывали РВ, РИФ -ц, реакцию иммобилизации бледной трепонемы (РИБТ), и наличие суммарных антител (Ig MG) к tr. pallidum определяемых иммуноферментным анализом (ИФА). Для решения поставленной цели был использован метод построения многофакторных математических моделей классификации [8]. Для оценки прогностических качеств тестов диагностики НС рассчитывалась их чувствительность и специфичность, а также 95% доверительный интервал (95% ДИ) этих показателей [4]. При оценке адекватности тестов использовался метод построения кривых операционных характеристик (Receiver Operating Characteristic Curve – ROC кривые) [5]. При проведении анализа результатов исследования использовались статистические пакеты MedStat (Ю.Е. Лях, В.Г. Гурьянов, 2004 г.), и MedCalc (MedCalc Software, 2010). Результаты и обсуждение В качестве факторных признаков проводился анализ показателей СМЖ: цитоз, белок, реакция Панди, РВ, РИФ-ц, РИБТ, ИФА – признаков, которые являются общепринятыми и используются при подтверждении или исключении диагноза манифестного и скрытого НС. В качестве стандартного метода рассматривалось выставление диагноза НС против сифилиса на основании показателя РИФ-ц. Методом построения ROC-кривой был установлен оптимальный порог принятия решения, на рис. 1 приведена полученная кривая. Полученный тест, построенный на основании анализа показателя РИФ-ц адекватен (площадь под кривой =0,97±0,02, отличается от 0,5 на уровне значимости p<0,001). Из проведенного анализа следует, что оптимальный порог принятия решения о НС у больных сифилисом РИФ-цcrit=0: в случае, когда значение показателя РИФ-ц для больного сифилисом выше РИФ-ц crit принимается решение о НС, в противном случае следует выставлять диагноз сифилис. Для выбранного порога принятия решения чувствительность прогноза составила 100% (95% ДИ 96,3%–100%), специфичность (9 ошибочно выставленных диагнозов) – 83,6% (95% ДИ 72,5%–92,3%). ^ Рис.1. ROC-кривая диагностики НС у больных сифилисом на основании показателя РИФ-ц ( – обозначено оптимальное значение чувствительности и специфичности). Анализ возможности выставления более точного диагноза (повышение специфичности) позволил выделить пару признаков: РИФ-ц (X1) и ИФА (X2) – на основании которых, был построен тест диагностики НС, который описывается уравнением (1): Y = 0,180X1 + 0,375X2 – 0,054 (1), где X1 – значение показателя РИФ-ц, X2 – значение показателя ИФА для больного сифилисом. На рис. 2 приведена ROC-кривая для теста (1). Тест (1) адекватен: площадь под кривой =0,99±0,01, отличается от 0,5 на уровне значимости p<0,001. Из проведенного анализа следует, что оптимальный порог принятия решения о НС– Ycrit=0,49: в случае, когда рассчитанное значение показателя Y для больного сифилисом выше 0,49 принимается решение о НС, в противном случае следует выставлять диагноз сифилис. Для выбранного порога принятия решения чувствительность прогноза составила 100% (95% ДИ 96,3%–100%), специфичность (3 ошибочно выставленных диагноза) составила 94,5% (95% ДИ 86,9%–99,0%). ^ Рис. 2. ROC-кривая теста диагностики НС для больных сифилисом на основании показателей РИФ-ц и ИФА ( – обозначено оптимальное значение чувствительности и специфичности). Далее были предприняты попытки повышения специфичности. Был создан тест для диагностики НС на основании 3-х факторных признаков: РИФ-ц (X1), ИФА (X2) и РВ (X3). Введение показателя РВ (Х3) в математическую модель обусловлен неоднозначным мнением ряда исследователей о диагностической его ценности. Некоторые авторы [3, 6] высказываются о ее старении и бесперспективности, поскольку не во всех случаях удается получить надежный диагностический результат. Не смотря на высокую специфичность, реакция недостаточно чувствительная. Например, установлено [3], что степень чувствительности РВ составляет не более 50%, о чем свидетельствуют низкие титры при ее постановке (от 1:4 до 1:8). В то же время, негативные результаты РВ с ликвором еще не означают, что в нервной системе нет специфической патологии [1, 6]. При изучении данного теста установлено, что он адекватен (площадь под кривой =0,99±0,01, отличается от 0,5 на уровне значимости p<0,001). После выбора оптимального порога принятия решения его чувствительность (1 ошибочно выставленный диагноз) составила 98% (95% ДИ 92,3% –100%), специфичность (3 ошибочно выставленных диагноза) – 94,5% (95% ДИ 86,9%–99,0%). Однако, добавление признака РВ не повысило точности выставления диагнозов МНС или СНС, достигнутого в тесте (1), где чувствительность прогноза составила 100% (95% ДИ 96,3%–100%), при одинаковых показателях специфичности – 94,5% (95% ДИ 86,9%–99,0%). Индикатором активности НС является плеоцитоз – более 5 клеток / мм3. Нередко он выявляется раньше, чем положительные серологические тесты. Некоторые современные авторы сходятся во мнении, что плеоцитоз в ликворе наблюдается у большинства больных НС, хотя и не доказано, что частота этих изменений прямо коррелирует с интенсивностью воспалительного процесса [1, 11]. Поэтому предпринимая попытки повышения специфичности был создан тест выставления диагноза НС против сифилиса на основании показателей РИФ (X1), ИФА (X2) и Цитоз (X4). Тест адекватен (площадь под кривой =0,99±0,01, отличается от 0,5 на уровне значимости p<0,001). После выбора оптимального порога принятия решения его чувствительность составила 100% (95% ДИ 96,3%–100%), специфичность (4 ошибочно выставленных диагноза) – 92,7% (95% ДИ 84,2%–98,1%). Таким образом, добавление признака Цитоз не повысило точности выставления диагноза МНС или СНС против сифилиса, достигнутого в тесте (1). При одинаковых показателях чувствительности – 100% (95% ДИ 96,3%–100%), специфичность последнего теста была ниже и составила 92,7% (95% ДИ 84,2%–98,1%), в сравнении со специфичностью теста (1) – 94,5% (95% ДИ 86,9%–99,0%). Последующий анализ показал, что добавление к тесту (1) дополнительных факторных признаков (белок, реакция Панди, РИБТ) не приводит к улучшению прогностических характеристик. Для проведения анализа точности выставления диагноза НС против сифилиса был использован метод построения ROC-кривых, на рис. 3 приведены ROC-кривые для четверых проанализированных методов. Рис.3. ROC-кривые тестов диагностики НС у больных сифилисом: 0 – на основании показателя РИФ-ц; 1 – на основании показателей РИФ-ц и ИФА (тест 1); 2 – на основании показателей РИФ-ц, ИФА и РВ; 3 – на основании показателей РИФ-ц, ИФА и Цитоз. При сравнении этих кривых статистически значимого различия между методами диагностики 1, 2 и 3 не выявлено (p>0,7 во всех случаях). Таким образом, на основании проведения анализа методом построения математических моделей установлено: 1. Тест для диагностики НС, построенный на основании анализа одного показателя РИФ-ц позволяет со 100% (95% ДИ 96,3%–100%) чувствительностью и 83,6% (95% ДИ 72,5%–92,3%) специфичностью выставлять диагноз НС против сифилиса. При этом оптимальный порог принятия решения о НС у больных сифилисом – РИФcrit=0. 2. Тест для диагностики НС, построенный на основании анализа двух показателей: РИФ-ц и ИФА позволяет со 100% (95% ДИ 96,3%–100%) чувствительностью и 94,5% (95% ДИ 86,9%–99,0%) специфичностью выставлять диагноз НС против сифилиса. При этом оптимальный порог принятия решения о НС у больных сифилисом – Ycrit=0,493. 3. Введение в тест (1) дополнительного признака РВ не приводит к повышению точности выставления диагноза НС, достигнутого в тесте (1), поскольку чувствительность прогноза при данной модели составляет 98% (95% ДИ 92,3%–100%), в сравнении с чувствительностью теста (1) – 100% (95% ДИ 96,3%–100%), при одинаковых показателях специфичности – 94,5% (95% ДИ 86,9%–99,0%). 4. Введение в тест (1) дополнительного признака Цитоз также не приводит к повышению точности выставления диагноза НС, достигнутого в тесте (1), поскольку при одинаковых показателях чувствительности – 100% (95% ДИ 96,3%–100%), специфичность теста (1) выше. 5. Добавление к тесту (1) дополнительных факторных признаков (белок, реакция Панди, РИБТ) не приводит к улучшению прогностических характеристик. 6. Тест диагностики, построенный на двух показателях: РИФ-ц и ИФА с чувствительностью – 100% (95% ДИ 96,3%–100%) и специфичностью – 94,5% (95% ДИ 86,9%–99,0%) является оптимальным. ЛИТЕРАТУРА Баркалова Э.Л. Оценка показателей спинномозговой жидкости у больных нейросифилисом / Э.Л. Баркалова // Український журнал дерматології, венерології, косметології. – 2009. – №1 (32). – С.85-89. Казаков В.М. Особливості сучасного перебігу маніфестного нейросифілісу / В.М. Казаков, Е.Л. Баркалова, І.В. Свистунов // Дерматологія та венерологія. – 2011. – Т. 51, № 1. – С. 31–36. Китаева Н.В. Актуальные проблемы сифилидологии. Современные технологии диагностики сифилитической инфекции / Н.В. Китаева, Н.В Фриго, Л.Е. Мелехина // Вестник дерматологии и венерологии. – 2008. – № 5. – С. 51–59. Основы компьютерной биостатистики: анализ информации в биологии, медицине и фармации статистическим пакетом Medstat / [Лях Ю.Е., Гурьянов В.Г., Хоменко В.Н., Панченко О.А.].–Д.: Папакица Е.К., 2006.–214 с. Петри А. Наглядная статистика в медицине / А. Петри, К. Сэбин; пер. с англ. В.П. Леонова. – М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2003. – 144с. Родиков М.В. Нейросифилис / М.В. Родиков, В.В. Шпрах // Журнал неврологии и психиатрии – 2009. – № 2. – С. 78–81. Тензиометрические и реологические характеристики ликвора больных нейросифилисом / В.Н. Казаков, Э.Л Баркалова, О.В. Синяченко, В.Б. Файнерман // Нейронауки: теоретические и клинические аспекты. – 2010. – Т.6, №. 2.– С.60-63 . Теоретические и практические аспекты автоматизированной информационной системы "Депрессии" – Серия "Очерки биологической и медицинской информатики" / [Казаков В.Н., Лях Ю.Е., Кутько И.И. и др.]. – Донецк: из-во ДонГМУ, 2001. – 160с. Чайка Ю.Ю. Сифилис мозга и проблема патоморфоза / Ю.Ю Чайка, В.Л. Луцик // Український вісник психоневрології. – 2007. – Т.15, № 3. – C. 97–100. Marra C.M. Neurosyphilis / C.M. Marra // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. – 2004. – Vol 4, Т. 6. – Р. 435–440. Mitsonis C.H. Incidence and clinical presentation of neurosyphilis: a retrospective study of 81 cases / C.H.Mitsonis, E.Kararizou , N.Dimopoulos // Int. J. Neurosci. – 2008. – Vol. 118, № 9. – Р. 1251-1257. Musher D.M. Neurosyphilis: diagnosis and response to treatment / D.M. Musher // Clin. Infect. Dis. – 2008. Vol. 47, № 7. –Р. 900-902. V.N. Kazakov, E.L. Barkalova, J.E. Liakh, V.G.Gurianov ^ SUBSTANTIATION OF SELECTION OF THE NEUROSYPHILIS DIAGNOSTIC TEST BASED ON THE CLINICAL AND SEROLOGICAL PARAMETERS OF THE LIQUID The test of diagnostics constructed on the basis of the analysis of one parameter a FTA allows from 100 % (CI 96,3%–100%) by sensitivity and 83,6% (CI 72,5%–92,3%) by specificity to expose the diagnosis neurosyphilis, and test of diagnostics constructed on two parameters: FTA and ELISA is most specific – 94,5% (95% CI 86,9%–99,0%). Introduction in test of additional attributes does not result in increase of accuracy of exhibiting of the diagnosis neurosyphilis, achieved in test based on two parameters. Keywords: neurosyphilis, diagnostic, mathematical model В.М. Казаков, Е.Л. Баркалова, Ю.Є. Лях, В.Г. Гур’янов ^ ОБГРУНТУВАННЯ ВИБОРУ ДІАГНОСТИКИ НЕЙРОСИФІЛІСУ НА ПІДСТАВІ КЛІНІКО-СЕРОЛОГІЧНИХ ПОКАЗНИКІВ ЛІКВОРУ Тест діагностики, побудований на основі аналізу одного показника РІФ-ц дозволяє із 100 % (95% ВІ 96,3%–100%) чутливістю і 83,6% (95% ВІ 72,5%–92,3%) специфічністю виставляти діагноз НС, а тест побудований на двох показниках: РІФ-ц и ІФА найбільш специфічний – 94,5% (95% ВІ 86,9%–99,0%). Доповнення тесту ознаками РВ, цитоз, білок, реакція Панді, РІБТ не призводить до підвищення точності виставлення діагнозу НС, досягнутого в тесті заснованому на двох показниках. Ключові слова: нейросифіліс, діагностика, математична модель

Схожі:

	Клинико-лабораторное исследование влияния Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, г. Донецк, Украина		И. Н. Цыба Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького 16 (426) 2012 / Последиплом А. И. Дядык, Е. В. Щукина, Н. Ф. Яровая, Л. С. Холопов, И. Н. Цыба Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
	Учебное пособие для студентов высших медицинских учебных заведений Национальный медицинский университет им. О. О. Богомольца Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького		Автор: А. И. Дядык, А. Э. Багрий, Л. В. Лукашенко, О. А. Приколота Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького Проводит: Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького Автор: А. И. Дядык, А. Э. Багрий, Л. В. Лукашенко, О. А. Приколота Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
	Автор: А. И. Дядык, А. Э. Багрий, Н. Ф. Яровая, М. В. Хоменко донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького Проводит: Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького Автор: А. И. Дядык, А. Э. Багрий, Н. Ф. Яровая, М. В. Хоменко донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького		Автор: А. И. Дядык, А. Э. Багрий, Н. Ф. Яровая, М. В. Хоменко донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького Проводит: Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького Автор: А. И. Дядык, А. Э. Багрий, Н. Ф. Яровая, М. В. Хоменко донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
	Министерство здравоохранения украины донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького		Эпидемиология А. И. Дядык, А. Л. Христуленко, Е. Л. Стуликова, И. И. Здиховская, Н. В. Мальцева Донецкий национальный медицинский университет им....
	Ученым Советом Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького как учебное пособие Гребняк Н. П. доктор медицинских наук, профессор кафедры гигиены (Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького)		Цирроз печени Автор: Дядык А. И., Багрий А. Э., Вишнивецкий И. И., Гнилицкая В. Б., Хоменко М. В. Донецкий национальный медицинский университет...