Навчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів ІV рівня акредитації icon

Навчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів ІV рівня акредитації




НазваНавчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів ІV рівня акредитації
Сторінка13/17
Дата27.05.2013
Розмір2.62 Mb.
ТипНавчальний посібник
1   ...   9   10   11   12   13   14   15   16   17

^ 7. Деякі аспекти ензимотерапії


Для практичної медицини особливий інтерес становить використання як терапевтичних засобів очищених препаратів ферментів, коферментів, а також інгібіторів і активаторів, що регулюють їх активність. Серед ферментів для клініки найбільше значення мають гідролітичні, особливо протеолітичні ензими. Останні відіграють ключову роль у найважливіших біологічних процесах: обміні білків, захисних реакціях організму (згортання крові, фібриноліз), імунологічних реакціях, регуляції судинного тонусу, диференціації, метаболізмі сполучної тканини та ін. Ці функції протеолітичних ферментів реалізуються за допомогою обмеженого протеолізу.

Так, для лікування ряду захворювань травного тракту як засоби замісної терапії застосовують деякі протеїнази: пепсин, трипсин, хімотрипсин і їх суміші (абомін, хімопсин). Крім протеїназ, ряд інших ферментів, зокрема, РНКаза, ДНКаза, гіалуронідаза, колагенази, еластази, окремо або в суміші з протеїназами використовуються при опіках, для обробки ран, вогнищ запалення, усунення набряків, гематом, келоїдних рубців, кавернозних процесів при туберкульозі легенів та ін. Протеїнази розщеплюють в основному некротичні маси денатурованих білків і практично не діють на нативні. Ензиматичний лізис є методом вибіркового видалення нежиттєздатних тканин. Така спрямована дія протеїназ пояснюється тим, що у живих тканинах містяться специфічні інгібітори, що гальмують дію ферментів. У зв’язку з цим високоочищені кристалічні препарати протеїназ використовуються як ефективні протизапальні засоби.

Ферменти застосовуються також для лікування серцево-судинних захворювань, розчинення згустків крові. Для лікування інфаркту міокарда розроблено препарат іммобілізованої стрептокінази. Калікреїни – ферменти кінінової системи, використовуються для зниження кров’яного тиску.

Важливим для ензимотерапії є застосування інгібіторів ферментів. Так, природні інгібітори протеїназ (α1-антитрипсин, α2-макроглобулін) знайшли застосування в терапії гострого панкреатиту, артритів, алергічних захворювань, при яких відмічається активація протеолізу й фібринолізу, що супроводжується утворенням вазоактивних кінінів.

Останнім часом отримало визнання застосування в онкологічній клініці ферментів бактеріальної природи як лікарських засобів. Широко використовується L-аспарагіназа (випускається в промислових кількостях) і L-глутаміназа для лікування гострих і хронічних форм лейкозу і лімфогранулематозів. Більше десяти описаних у літературі бактеріальних ферментів випробувані в основному на тваринах із пухлинами або на вирощених у культурі ракових клітинах людини та тварин. Основними постулатами застосування ферментів в онкології є відмінності в метаболізмі клітин пухлин порівняно з обміном у нормальній, здоровій клітині. Зокрема, сучасні стратегія й тактика ензимотерапії пухлин ураховують різну чутливість нормальних і пухлинних клітин до нестачі (дефіциту) незамінних (так званих есенціальних) факторів росту. До таких ростостимулювальних чинників належать не лише харчові чинники (вітаміни, незамінні амінокислоти, макро- та мікроелементи), але й ряд так званих замінних речовин, включаючи замінні амінокислоти, до нестачі яких пухлинна клітина виявляється через особливості її обміну чутливішою, ніж нормальна. Лікувальний ефект, наприклад, L-аспарагінази й L-глутамінази при лейкозах, найімовірніше, пояснюється незворотним розпадом як глутаміну, так і аспарагіну. Виявилося, що пухлинні клітини для свого росту й розмноження потребують амінокислот глутаміну й аспарагіну з організму, оскільки самі позбавлені здатності синтезувати аміди амінокислот, тоді як нормальні клітини наділені цією здатністю. Було зроблено висновок про те, що амідний азот глутаміну й аспарагіну виконує в клітинах ряд унікальних функцій. Зокрема, амідний азот глутаміну виявився абсолютно необхідним і незамінним іншими амінокислотами джерелом атома азоту мінімум у 10 реакціях синтезу, наприклад, пуринових і піримідинових нуклеотидів відповідно ДНК і РНК, АТФ, гексозамінів, гістидину тощо.

Таким чином, не позбавлена підстави гіпотеза, що будь-який фермент або агент, що каталізує незворотне розщеплення незамінного для пухлинної клітини харчового чинника (включаючи амінокислоти), може бути застосований у ензимотерапії пухлин, якщо будуть усунені обмеження, пов’язані з білковою природою ферменту. В оцінці ефективності ферментів у експериментальній і клінічній онкології є чимало суперечностей і дуже багато пробілів. Позитивні результати, які були відмічені у ряді випадків, вселяють надію, що приготування стандартних ферментних препаратів (включаючи створення іммобілізованих форм) у промислових масштабах та їх розумне застосування в клініці, поза сумнівом, дадуть руки лікарям ще одну цінну зброю в боротьбі з пухлинними захворюваннями людини.

На цей час активно розробляється системна ензимотерапія (СЕТ) – це лікування за допомогою цілеспрямовано складених сумішей гідролітичних ензимів, лікувальна ефективність яких базується на комплексній дії на ключові процеси, що відбуваються в організмі.

Препаратами системної ензимотерапії є, наприклад, вобензим, флогензим і вобе-мугос Е, що є комбінацією натуральних високоактивних ензимів рослинного й тваринного походження.

Клінічні випробування показали, що вобензим, флогензим і вобе-мугос Е задовольняють загальний терапевтичний принцип: надійність і високу ефективність при загальній хорошій переносимості, що і визначає широкий спектр їх клінічного застосування. Діючи системно, ензими виявляють різноманітні ефекти, реалізуючи свій вплив через протизапальну, імуномодулювальну, фібринолітичну, протинабрякову і вторинно-аналгезивну дію. Препарати виявляють позитивну дію на хід запального процесу, обмежують патологічні прояви аутоімунних та імунокомплексних процесів, ефективно впливають на показники імунологічної реактивності організму. Здійснюють стимуляцію й регуляцію рівня функціональної активності моноцитів-макрофагів, природних кілерних клітин, стимулюють протипухлинний імунітет, цитотоксичні Т-лімфоцити, фагоцитарну активність клітин. На сьогодні залишається відкритим ряд питань, пов’язаних із розумінням механізмів різнопланової лікувальної дії. Детальний аналіз показав, що в основі більшості захворювань, при яких використовуються вобензимні препарати, лежать загальні механізми типових патологічних процесів: запалення, аутоімунних захворювань, порушення фібринолізу, згортання крові.

Завдяки специфічній властивості розщеплювати лактамне кільце й інактивувати бензилпеніцилін, препарат пеніцилінази застосовують при гострих алергійних реакціях, викликаних препаратами групи пеніциліну.

Цитохром С – гемовмісний фермент дихального ланцюга мітохондрій, здатний до транспорту електронів шляхом приєднання та відщеплення одного електрона з поперемінним переходом окисної форми заліза [Fe (III)] в закисну [Fe (II)]. Препарат застосовують для поліпшення тканинного дихання при асфіксії новонароджених, астматичних станах, хронічній пневмонії, серцевій недостатності, ішемічній хворобі серця, старечій дегенерації сітківки тощо.

Ідея застосування ферментів як лікарських засобів завжди здавалася принадною. Проте їх нестабільність, короткий період напіврозпаду, небажані антигенні властивості, пов’язані з білковою природою ферментів і небезпекою розвитку алергічних реакцій, труднощі доставки до уражених органів і тканин (мішеней) істотно обмежували можливості використання ферментних препаратів. У розробленні методів іммобілізації ферментів намітилися конкретні шляхи подолання названих труднощів: застосування водорозчинних, біосумісних носіїв, наприклад, полімолочної кислоти (легко розкладається в організмі), використання методів хімічної модифікації і мікрокапсулювання, приготування моно- і поліклональних антитіл і ферментовмісних ліпосом і т. д.

Останнім часом інтенсивно розробляються методи спрямованого транспорту ферментів, убудованих у своєрідні мікроконтейнери (тіні еритроцитів, ліпосоми та ін.), до зовнішньої поверхні яких можуть бути прикріплені адресні (векторні) білкові молекули (наприклад, імуноглобуліни – антитіла проти специфічних компонентів органа або тканини-мішені, зокрема пухлини). Іммобілізовані ферменти як лікарські засоби почали застосовувати у спеціальних колонках для екстракорпоральної перфузії крові (типу штучної нирки).

Активність ферментів значною мірою залежить від присутності в середовищі ефекторів – активаторів та інгібіторів. Для дії більшості лікарських препаратів мішенню є фермент, зміна активності якого має сприятливий вплив на перебіг захворювання. Встановлено, що більшість лікарських препаратів знижує швидкість ферментативних реакцій або повністю їх блокує, тобто є інгібіторами. Тому на сьогодні застосування інгібіторів ферментів – це важлива і перспективна галузь ензимотерапії.

Лікарські речовини, що впливають на активність ферментів, відрізняються за своїм походженням. Більшість препаратів є продуктом хімічного синтезу, інші отримують з клітин мікроорганізмів, рослин або тварин.

Одні препарати є інгібіторами активності ферментів патогенних бактерій, інші активні лише відносно ферментів макроорганізму.

До першої групи належать, наприклад, антибактеріальні антибіотики (пеніцилін, цефалоспорин та ін.), сульфаніламідні препарати, що блокують ферменти синтезу фолієвої кислоти у бактерій (сульфадимезин, сульфадиметоксин, стрептоцид та ін.), інгібітори β-лактамаз бактерій, які гідролізують β-лактамні антибіотики (сальбактам, клавуланова кислота та ін.).

Друга група містить велику кількість препаратів, що виявляють специфічну дію і володіють високою активністю та великою вибірковістю (табл. 6).


^ Таблиця 6 – Деякі лікарські речовини, що є регуляторами активності ферментів

(за Є. С. Северіним та ін.)

Група за фармако-логічною дією

Біохімічний (фізіологіч-ний) ефект

Фермент(и)-мішень

Основні препарати

Показан-ня до за-стосуван-ня

1

2

3

4

5

Нестеро-їдні проти-запальні

Інгібітори синтезу проста-гландинів

Циклоокси-геназа (проста-гландин-синтаза)

Ацетил-саліци-лова кислота, індоме-тацин, вольта-рен, те-ноксикам та ін.

Підви-щення темпера-тури тіла, міалгія, артрал-гія, нев-ралгія, ревма-тизм та ін.

Спазмо-літичні

Інгібітори метаболіз-му цикліч-них нук-леотидів

Фосфодіес-тераза цАМФ

Ксанти-нол (комп-ламін), пенток-сифілін (трентал), теобромін та ін.

Пору-шення перифе-ричного крово-обігу, ангіопа-тії, рети-нопатії


Продовження табл. 6

1

2

3

4

5

Гіпотен-зивні (анти-гіпер-тензив-ні)

Інгібітори синтезу ангіотен-зину ІІ

Карбокси-дипепти-дилпеп-тидаза

Капто-прил, ена-лоприл, квінаприл

Гіперто-нічна хвороба (есенці-альна, ниркова форми)

Інгібітори синтезу катехол-амінів

Дофамін-β-моноок-сигеназа

Метилдо-фа (допе-гит)

Гіперто-нічна хвороба ІІА і ІІБ стадій

Антиаг-регацій-ні, анти-тромбо-тичні

Інгібітори синтезу тромбок-сану

Тромбок-сансинте-таза

Дазокси-бен, пірмагрел

Коагуло-патії (гі-перкоа-гуляція), тромбо-емболіч-ні ура-ження

Антилі-підеміч-ні, анти-діабетич-ні

Обмежен-ня всмок-тування глюкози з кишечника

α-Глюко-зидаза

Акарбоза

Діабет, ожиріння

1. Анти-депре-санти

Інгібітори окисню-вального дезаміну-вання ней-ромедіато-рів – моно-амінів

Моноамі-нооксида-зи типів А і В

1. Нуре-дал, інка-зан (мет-раліндол)

Депресив-ні стани; в’ялість, апатія психічно-го поход-ження

2. Психо-стимуля-тори

2. Індопан

Продовження табл. 6

1

2

3

4

5

Антидіа-бетичні

Пригнічен-ня віднов-лення глю-кози (га-лактози) у сорбітол (галактітол)

Альдозо-редуктаза

Сорбініл, толрес-тат, алрес-татин

Діабетич-на ката-ракта, діабетич-ні нейро-патії

Ті, що діють на перифе-ричні хо-лінергіч-ні проце-си

Накопи-чення аце-тилхоліну в холінер-гічних ре-цепторах

Холінес-тераза

Оксазил, прозерин, фосфакол та ін.

Міасте-нія, нев-рити, ато-нія ки-шечника й сечово-го міхура, глаукома

Хіміо-терапев-тичні

Пригнічен-ня актив-ності фер-ментів, що інактиву-ють β-лактаміди

β-Лакта-мази

Клавула-нова кис-лота, сальбак-там

Інфекцій-ні захво-рювання (застосо-вуються з β-лактам-ними ан-біотиками)

Проти-пухлинні

Інгібітори синтезу полінук-леотидів

РНК-полі-мераза, ДНК-по-лімераза і тиміди-латсинта-за, дигід-рофолат-редуктаза

5-Фтор-урацил, метотрек-сат та ін.

Злоякісні пухлини, лейкоз, лімфогра-нулематоз

Багато лікарських засобів, що тривалий час використовуються в медичній практиці, виявились інгібіторами активності ферментів. Так, саліцилова кислота і її похідні застосовувались як протизапальні засоби задовго до відкриття простагландинів і ферментів, що регулюють їх синтез.

Визначені такі показання для клінічного застосування регуляторів активності ферментів:

1. Дефіцит природних інгібіторів, які обмежують вплив ендогенних ферментів або захищають організм від ушкоджувальної дії сторонніх ферментів, зокрема мікробного походження. Наприклад, недостатність α1-антитрипсину (антипротеазний інгібітор) у плазмі крові призводить до емфіземи легенів, оскільки при цьому значно підвищується протеолітична дія еластази на тканину легеней.

2. Захворювання, пов’язані з гіперфункцією ферментів (передчасна їх активація, аномальний викид у кров і тканини); наприклад, гострий панкреатит, у патогенезі якого велику роль відіграють численні гідролази, що утворюються в підшлунковій залозі. Провідна роль на ранній стадії захворювання належить трипсину й хімотрипсину, тому як лікарський засіб використовують інгібітори цих ферментів трасилол, контрикал та ін.

3. Проникнення в організм сторонніх ферментів (бактеріальних) або введення їх хворому як лікарський препарат неадекватною дозою: наприклад, антибактеріальних антибіотиків і сульфаніламідних препаратів.

4. Зміни ферментного спектра, патологічне переважання однієї ізоформи ферменту над іншою. Так, інгібітори ферментів широко використовують в онкології для пригнічення активності ферментів пухлинних клітин.

5. Потреба викликати необхідну, найчастіше нефізіологічну, реакцію. Наприклад, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту спричиняють зниження артеріального тиску і мають натрійуретичну та діуретичну фармакологічну дію, тому вони мають широке застосування як ефективні лікарські засоби в терапії гіпертонічної хвороби.


^ 8. Загальні принципи роботи з ферментами


8.1. Ферменти як аналітичні реагенти

в клініко-лабораторній діагностиці


До недавнього часу ферменти були лише об’єктом дослідження в клінічній біохімії, і лише порівняно недавно вони стали використовуватися як аналітичні реагенти, тобто як реактиви для кількісного визначення інших речовин.

Переваги ферментативних методів дослідження: висока точність, специфічність, чутливість. До цього слід додати простоту проведення аналізу, значне скорочення часу дослідження і часто відсутність необхідності побудови калібрувальних графіків.

Використання ферментів як аналітичних реагентів почалося із так званого оптичного тесту Варбурга. Цей тест ґрунтується на тому, що відновлені форми нікотинамідаденіндинуклеотидів (НАДН+Н+ і НАДФН+Н+) мають виражений максимум поглинання в ультрафіолетовій області при 340 нм, тоді як їх окиснені форми (НАД+ і НАДФ+) цього максимуму не мають. Це дозволяє стежити за ходом ферментативної реакції за збільшенням або зменшенням величини оптичної густини при 340 нм, тобто за збільшенням або зменшенням вмісту НАДН+Н+ (або НАДФН+Н+) в аналізованому зразку. Простим прикладом використання оптичного тесту Варбурга є реакція, що каталізується ЛДГ:

піруват + НАДН+Н+ ---> лактат + НАД+

На рис. 3 наведена зміна оптичної густини при довжині хвилі 340 нм у ході цієї реакції.

Оскільки в процесі окиснення пірувату кількість НАДН+Н+ знижується, величина оптичної густини також знижується, і це зниження продовжується до того часу, поки весь піруват, що є в пробі, не вступить у реакцію. Цей момент відповідає виходу кривої на графіку на плато. Оскільки піруват і НАДН+Н+ вступають у реакцію в еквімолярних кількостях, то зменшення НАДН+Н+ дорівнює кількості пірувату, що міститься в аналізованому зразку.




Рисунок 3 Зміна оптичної густини у ході лактатдегідрогеназної реакції


Аналогічним чином може проводитися кількісне визначення всіх речовин, що є субстратами дегідрогеназ (малат, лактат, сукцинат і т. д.).

Розглянута вище ЛДГ-реакція може бути індикаторною при визначенні активності АлАТ. У цій спряженій системі реакції відбуваються за схемою

АлАТ

α-аланін + α-кетоглутарат--------> піруват + α-глутамат,

ЛДГ

піруват + НАДН+Н+ ---------> лактат + НАД+.


Реакція супроводжується зниженням величини оптичної густини при 340 нм, швидкість якого пропорційна активності АлАТ. Аналогічним чином може бути визначена активність АсАТ, але індикаторним ферментом у цьому випадку буде малатдегідрогеназа.

На використанні глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г6ФДГ) як індикаторного ферменту базується найточніший метод із усіх існуючих методів визначення концентрації глюкози. Тут реакція відбувається за схемою

гексокіназа

глюкоза + АТФ ---------------> глюкозо-6-фосфат + АДФ

Г6ФДГ

глюкозо-6-фосфат + НАДФ+ ----------> 6-фосфоглюконат + + НАДФН+Н+.

Глюкоза за участі гексокінази фосфорилюється до глюкозо-6-фосфату, який за допомогою Г6ФДГ окиснюється до 6-фосфоглюконової кислоти. Ця реакція супроводжується накопиченням НАДФН+Н+ і, отже, зростанням оптичної густини при 340 нм.

Інший підхід до визначення глюкози базується на використанні спряженої системи глюкозооксидаза + + пероксидаза й більш широко відомий. За участі глюкозооксидази глюкоза окиснюється киснем повітря з утворенням перекису водню, кількість якого визначається за його здатністю за наявності пероксидази окиснювати діаміни з утворенням забарвлених продуктів:

глюкозооксидаза

глюкоза + О2 + Н2О -------------> глюконова кислота + Н2О2,

пероксидаза

Н2О2 + барвник ---------------> забарвлений продукт + Н2О.

Як барвники (індикатори) для пероксидазної реакції запропоновано цілу групу речовин: о-толуїдин, о-діанізидин, фенол+4-аміно-антипірин та ін.

Вважають, що реакція з 4-аміно-антипірином має перевагу, оскільки забарвлення, що розвивається, більш стабільне, ніж при використанні інших речовин.

Ця сама пероксидазна реакція за участі 4-аміно-антипірину, запропонована Тріндером, може бути використана для кількісного визначення холестеролу й тригліцеридів.

При визначенні холестеролу його ефіри гідролізуются холестеролестеразою до вільних жирних кислот і холестеролу, який під впливом холестеролоксидази окиснюється киснем повітря до ∆4-холестенону. Перекис водню, що утворюється при цьому, за наявності пероксидази окиснює речовини-індикатори з утворенням забарвлених сполук, інтенсивність забарвлення яких пропорційна вмісту холестеролу в досліджуваному зразку:

холестеролестераза

ефіри холестеролу ------------------> холестерол + R-COOH,

холестеролоксидаза

холестерол + O2 ----------------------> ∆4-холестенон + H2O2,

пероксидаза

2H2O2 + 4-аміно-антипірин + фенол -----> забарвлений продукт + 4H2O2.


Описаний метод визначення холестеролу є найточнішим серед існуючих. У реакції Лібермана-Бурхарда, рутинному методі визначення холестеролу, беруть участь й інші стероли, що призводить до завищених результатів. До інших переваг ферментативного методу необхідно віднести відсутність впливу домішок білірубіну й гемоглобіну, необхідності проводити тривалий гідроліз ефірів і екстракцію холестеролу, відсутність агресивних реагентів.

Ще складніша ферментна система може бути використана для визначення тригліцеридів. Тригліцериди розщеплюються ліпазою до жирних кислот і гліцеролу, який за участі гліцерокінази й АТФ фосфорилюється з утворенням гліцерол-3-фосфату. Гліцерол-3-фосфат за наявності гліцерофосфатоксидази окиснюється киснем повітря з утворенням фосфодіоксіацетону й перекису водню, який, у свою чергу, окиснює барвник із утворенням забарвленого комплексу, інтенсивність забарвлення якого пропорційна концентрації тригліцеридів у досліджуваному зразку.

ліпаза

тригліцерид + 3H2O ---------> гліцерол + 3R-COOH,

гліцерокіназа

гліцерин + АТФ -----------> гліцерол-3фосфат + АДФ,

гліцеролфосфатоксидаза

гліцерол-3фосфат + O2 -------> фосфодіоксіацетон + H2O2,

пероксидаза

H2O2 + 4-аміно-антипірин + 4-хлорфенол -----------> забарвлений комплекс + 2H2O + HCl.


Цей метод визначення тригліцеридів найбільш специфічний, виключно точний і надзвичайно простий у виконанні.

На цей час розроблена ціла група ферментативних методів визначення сечової кислоти. Першим етапом цих методів є розщеплення сечової кислоти уриказою до алантоїну, вуглекислоти й перекису водню:

уриказа

сечова кислота + 2H2O + O2 ------> алантоїн + CO2 + H2O2.


Пероксид водню, що утворився, може бути визначений різними способами:

- за реакцією з 4-аміно-антипірином або іншим аналогічним барвником;

- перетворенням метанолу за участі каталази у формальдегід, який визначається спеціальними методами;

- окисненням перекисом етанолу в ацетатальдегід, який потім відновлюється НАДН (оптичний тест Варбурга).

Слід відзначити високу специфічність усіх ферментативних методів визначення сечової кислоти порівняно з рутинними фосфорно-вольфрамовими методами, оскільки, крім сечової кислоти, фосфорно-вольфрамову кислоту відновлюють аскорбінова кислота, тирозин, триптофан, цистин, цистеїн та ін.

Ще більшу кількість методів запропоновано для ферментативного визначення сечовини. Першим етапом усіх цих методів є розщеплення сечовини уреазою до аміаку та вуглекислоти:

уреаза

сечовина + Н2O ----------> 2NН4+ + CО2.

Визначення іонів амонію може бути здійснене різними способами:

- класичною бертолетовою реакцією;

- модифікованою бертолетовою реакцією із саліцилатом натрію;

- за допомогою оптичного тесту Варбурга.

В останньому випадку індикаторною є реакція

глутаматдегідрогеназа

4+ +α-кетоглутарат + НАДН+Н+ --> глутамат + НАД+ +

+ 2Н2О.


Усі ці методи високоспецифічні, оскільки для уреази сечовина є єдиним фізіологічним субстратом, але найточнішим є метод із оптичним тестом Варбурга.

На сьогодні розробляється новий напрям у використанні ферментів: ферментативні методи визначення електролітів (К+, Nа+, Сl+). Ці методи базуються на здатності електролітів виявляти активуючу дію на активність деяких ферментів.

1   ...   9   10   11   12   13   14   15   16   17

Схожі:

Навчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів ІV рівня акредитації iconНавчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів IV рівня акредитації
Рекомендовано центральним методичним кабінетом з вищої медичної освіти моз україни як навчальний посібник для студентів вищих медичних...
Навчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів ІV рівня акредитації iconНавчальний посібник для студентів медичних вищих навчальних закладів та лікарів-інтернів
Рекомендовано Центральним методичним кабінетом з вищої медичної освіти моз україни як навчальний посібник для студентів вищих медичних...
Навчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів ІV рівня акредитації iconНавчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів IV рівня акредитації та лікарів інтернів
Литвиненко Н. В. – доктор медичних наук, професор Української медичної стоматологічної академії
Навчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів ІV рівня акредитації iconОсновні засади Болонського процесу. Кредитно-модульна система організації навчального процесу у вищих медичних навчальних закладах
Рекомендовано Центральним методичним кабінетом з вищої медичної освіти моз україни як навчальний посібник для студентів вищих медичних...
Навчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів ІV рівня акредитації iconНавчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів іу рівня акредитації та лікарів-інтернів
М. Г. Бойко – доктор медичних наук, професор кафедри фтизіатрії вднзу «Українська медична стоматологічна академія»
Навчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів ІV рівня акредитації iconНавчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів іу рівня акредитації та лікарів-інтернів
М. Г. Бойко – доктор медичних наук, професор кафедри фтизіатрії вднзу «Українська медична стоматологічна академія»
Навчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів ІV рівня акредитації iconНавчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів IV рівня акредитації
М. А. Власенко – заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор Харківської медичної академії післядипломної...
Навчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів ІV рівня акредитації iconНавчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів IV рівня акредитації
М. А. Власенко – заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор Харківської медичної академії післядипломної...
Навчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів ІV рівня акредитації iconНавчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів IV рівня акредитації
Рекомендовано Центральним методичним кабінетом з вищої медичної освіти моз україни
Навчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів ІV рівня акредитації iconЮ. В. Циркуляторні шоки в травматології рекомендовано Центральним методичним кабінетом з вищої медичної освіти моз україни
Як навчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів IV рівня акредитації
Додайте кнопку на своєму сайті:
Документи


База даних захищена авторським правом ©zavantag.com 2000-2013
При копіюванні матеріалу обов'язкове зазначення активного посилання відкритою для індексації.
звернутися до адміністрації
Документи