Навчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів ІV рівня акредитації icon

Навчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів ІV рівня акредитації




НазваНавчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів ІV рівня акредитації
Сторінка8/17
Дата27.05.2013
Розмір2.62 Mb.
ТипНавчальний посібник
1   ...   4   5   6   7   8   9   10   11   ...   17

4.17. Холінестераза


У тканинах людини знайдені два різні ферменти цього типу: ацетилхолінестераза («істинна» холінестераза, ацетилгідролаза ацетилхоліну, ацетилхолінгідролаза; АХЕ; КФ 3.1.1.7), яка переважно міститься в нервовій тканині, скелетних м’язах і в низькій концентрації в еритроцитах; і сироваткова, або псевдохолінестераза (холінестераза, ацилгідролаза ацилхолінів, ХЕ; КФ 3.1.1.8), яка значно поширена, наявна в печінці, підшлунковій залозі, секретується печінкою у кров разом із альбуміном.

АХЕ – в основному мембранозв’язаний фермент, тоді як ХЕ – цитоплазматичний.

АХЕ є ферментом, що каталізує реакцію гідролізу ацетилхоліну, тоді як ХЕ сироватки крові здатна розщеплювати набагато більшу кількість субстратів, зокрема й бутирилхолін (причому в два рази швидше, ніж ацетилхолін). Показано, що ацетилхолін зв’язується з ацетилхолінестеразою приблизно в 30 разів ефективніше, ніж із псевдохолінестеразою.

АХЕ безпосередньо стосується проведення нервового імпульсу. Ацетилхолін, що виділяється з везикул через пресинаптичну мембрану (проникність якої підвищується внаслідок деполяризації, що викликана поширенням по нервовому провіднику «потенціалу дії»), опинившись у синаптичній щілині, здійснює характерний вплив на постсинаптичну мембрану, викликаючи її деполяризацію і зароджуючи тим самим нервовий імпульс, що поширюється по аксону нервової клітини у вигляді «потенціалу дії». При руйнуванні ацетилхоліну ацетилхолінестеразою досягається реполяризація постсинаптичної мембрани, що створює умови для виникнення і продовження актів поширення нервового імпульсу.

Система «ацетилхолін-холінестераза» бере участь у регуляції збудливості та скоротливості гладкого та серцевого м’язів, у здійсненні процесів активного і пасивного перенесення іонів через мембрани еритроцитів і скелетних м’язів. Функцією еритроцитарної АХЕ є участь у проникності через мембрану еритроцитів іонів калію.

Визначення активності ХЕ в сироватці становить найбільший інтерес для діагностики отруєнь фосфорорганічними речовинами й інсектицидами і як показник стану білково-синтезуючої функції печінки та для виявлення атипових варіантів ферменту (дибукаїн-резистентна форма).

Отруєння фосфорорганічними речовинами й інсектицидами супроводжується вираженим зниженням активності ХЕ. Активність ферменту найбільш різко знижується при тяжких хронічних захворюваннях печінки, особливо при цирозі. Значне зниження активності ХЕ спостерігається при бластоматозних ураженнях печінки. На початкових стадіях обтураційної жовтяниці зниження активності ХЕ спостерігається дуже рідко.

Яскравим проявом зниження білково-синтетичної функції печінки у хворих на вірусний гепатит при розвитку гострої печінкової недостатності є різке зниження активності ХЕ; при цьому ступінь зниження активності ферменту обернено пропорційний тяжкості перебігу захворювання. Найнижчі показники відмічаються у хворих за декілька днів до розвитку печінкової коми. Проте тривалий період напіврозпаду сироваткової ХЕ (7–10 діб) знижує її діагностичну цінність при печінковій недостатності.

При інфаркті міокарда різке падіння активності ХЕ відзначають до кінця першої доби захворювання; воно зумовлене шоком, який призводить до тяжкого ушкодження печінки. Останнім часом дослідження цього ферменту широко використовується для контролю за застосуванням релаксантів у хірургічній практиці. Курареподібні речовини (дитилін, сукцинілхолін), що застовуються в хірургії для розслаблення м’язів, як правило, швидко руйнуються, переважно холінестеразою сироватки. Тяжкі наслідки застосування цих засобів (тривале апное, холінергічний шок) можливі як при набутій недостатності ХЕ (частіше при хронічних захворюваннях печінки), так і при вродженому дефекті ферменту.

Таким чином, зниження значень псевдохолінестерази спостерігається при печінкових патологіях: цироз, гепатит, метастатичний рак печінки, застійна печінка при серцевій недостатності (низька активність свідчить про тяжкий перебіг захворювання та є поганою прогностичною ознакою), а також при гострій або хронічній інтоксикаціях фосфорорганічними інсектицидами (хлорофос, дихлофос), інфаркті міокарда, легеневій емболії, онкологічних захворюваннях (ракова кахексія), на пізніх термінах вагітності та при синдромі мальабсорбції.

Показаннями до призначення аналізу активності ХЕ є: діагностика можливого отруєння фосфорорганічними інсектицидами; оцінка функцій печінки при печінковій патології (діагностика та моніторинг); виявлення атипових форм ферменту для оцінки ризику ускладнень при хірургічних втручаннях із застосуванням міорелаксантів.

При нефротичному синдромі активність ХЕ підвищується. Це пов’язано з посиленням синтезу альбумінів печінкою через швидку втрату дрібнодисперсної фракції білків із сечею. Підвищення активності ХЕ спостерігається також іноді при ожирінні й ексудативній ентеропатії.

Активність ХЕ дещо підвищується при артеріальній гіпертонії, цукровому діабеті, правці, деяких психічних захворюваннях, особливо при маніакально-депресивному психозі, депресивних неврозах, стані тривоги, а також при шизофренії. Підвищення активності ферменту спостерігається при розсіяному склерозі, особливо у пацієнтів із прогресуючою формою патологічного процесу, що супроводжується вираженою демієлінізацією.

Підвищення активності сироваткової ХЕ спостерігається при гіперліпопротеїнемії IV типу, нефротичній і змішаній формах гломерулонефриту (втрата білка з сечею), ожирінні, зокрема, при цукровому діабеті, раку молочної залози.

Застосування деяких лікарських препаратів (наприклад, оральні контрацептиви, анаболічні стероїди, глюкокортикоїди, нервово-м’язові релаксанти, рентгеноконтрастні речовини та ін.) супроводжується зниженням активності ХЕ.

Активність АХЕ («істинної» холінестерази) в еритроцитах підвищується при еритробластичній і серпоподібно-клітинній анеміях, знижується – при пароксизмальній нічній гемоглобінурії.

Значне підвищення активності АХЕ у навколоплідних водах може свідчити про серйозні ураження нервової системи плода.

Методи визначення активності ХЕ поділяються на:

1) манометричні (виконуються в апараті Варбурга). Реакція здійснюється в гідрокарбонатному буфері (рН 7,4), в атмосфері 95 % азоту і 5 % вуглекислого газу. Оцтова кислота, що утворюється при гідролізі ацетилхоліну, реагуює з гідрокарбонатом, витісняючи з нього вуглекислий газ. За величиною здійснюваного ним тиску судять про активність ферменту;

2) титриметричні – кількість оцтової кислоти, що вивільняється при інкубації ацетилхоліну з ферментним препаратом, визначається за допомогою безперервного титрування лугом при постійному рН;

3) колориметричні (методи визначення за кінцевою точкою). Класичний гідроксаматний метод ґрунтується на реакції ацетилхоліну з лужним розчином гідроксиламіну, в результаті чого утворюється ацетилгідроксамова кислота, яка в присутності солей тривалентного заліза дає пурпурно-червоне забарвлення. Результати активності ХЕ виражають у ммоль ацетилхоліну, який гідролізується 1 л сироватки крові за 1 годину.


^ 4.18. Ферменти антиоксидантного захисту


Клінічне використання цих ферментів обмежене в умовах сучасної медичної практики, однак показники активності антиоксидантних ферментів широко використовуються у наукових дослідженнях як тест при окиснювальному стресі. Висока чутливість системи антиоксидантних ферментів до дії зовнішніх факторів (як фізичної, так і хімічної природи) дозволяє використовувати їх із метою фізіолого-біохімічного моніторингу.


4.18.1. Глутатіонпероксидаза (ГПО, КФ 1.11.1.9) – один із ключових ферментів антиоксидантної системи організму, функціями якого є руйнування та інактивація перекису водню та гідроперекисів за допомогою глутатіону. ГПО володіє широкою субстратною специфічністю відносно гідроперекисів, але є абсолютно специфічною до відновленого глутатіону (GSH), який у результаті реакції переходить у окиснену форму (GSSG):

^ ROOH + 2GSH→ROH + GSSG + H2O.

Фермент міститься практично в усіх тканинах. Активність ГПО є найбільшою в печінці, надниркових залозах, кришталику, еритроцитах, підшлунковій залозі, дещо нижчою – в нирках; середні значення характерні для серця, легенів, селезінки, головного мозку, низькі значення – для сім’яників, шлунково-кишкового тракту, м’язів, сполучної тканини.

ГПО клітин печінки складається із чотирьох субодиниць, кожна з яких містить в активному центрі атом селену. У клітинах печінки ГПО локалізована в цитозолі й матриксі мітохондрій. Таким чином, Н2О2, що утворюється при роботі пероксисомальних ферментів, видаляється каталазою, що міститься в пероксисомах, а Н2О2, який утворюється в мітохондріях і ендоплазматичному ретикулумі, руйнується переважно під дією ГПО. ГПО має в 1000 разів більшу спорідненість до Н2О2 порівняно з каталазою, тому ГПО розглядають як антиоксидантний фермент, що має першорядне значення в захисті клітини від постійно утворюваного перекису водню. Разом із цим ГПО здатна відновлювати гідроперекиси жирних кислот, перекиси білкового й нуклеїново-кислотного походження.

Крім селеновмісної ГПО, в організмі тварин виявлено ГПО, що не містить селену, має інші физико-хімічні й каталітичні властивості. Активність селеновмісної ГПО прямо залежить від рівня селену в організмі. Зниження активності ферменту при недостатності селену залежить від зменшення кількості мРНК цього білка. Перекис водню й активні радикали, які утворюються в результаті перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ), призводять до дестабілізації клітинних мембран і у тяжких випадках до їх руйнування. Активація ПОЛ спостерігається при різних захворюваннях: ішемії органів і тканин, цукровому діабеті, атеросклерозі та ін. Визначення ГПО допомагає оцінити антиоксидантну здатність організму при різних захворюваннях, а також у людей із підвищеним ризиком селенового дефіциту (у старечому віці, при поганому харчуванні, курінні, алкоголізмі, стресі, нирковій недостатності, хворобі Крона, аутоімунних захворюваннях, хіміотерапії та ін.), дає змогу рекомендувати призначення препаратів для антиоксидантної терапії й оцінювати ефективність терапії.

Бажано використовувати норми значень активності ферменту стосовно тих лабораторій, у яких проводяться дослідження. Збільшення активності ГПО спостерігається при: дефіциті глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, гострому лімфоцитарному лейкозі, таласемії. Зменшення активності ГПО супроводжує серцево-судинні захворювання, атеросклероз, цукровий діабет, залізодефіцитну анемію, аутоімунні захворювання (ревматоїдний артрит), процеси старіння організму, муковісцидоз.

Активність ГПО знижена у хворих на алкоголізм, у результаті чого знижується захист печінкових клітин від пошкоджувальної дії алкоголю. Рівень ГПО й селену в крові у таких хворих повертається до норми після абстиненції. Тому моніторинг активності ГПО дозволяє контролювати перебіг захворювання, вчасно додавати до комплексного лікування хворого препарати селену.

Зниження активності ГПО виявляється у хворих на шизофренію та маніакально-депресивний психоз, де вільним радикалам відводиться провідна роль у патогенезі їх розвитку.

У хворих на муковісцидоз погано абсорбується селен, що призводить до зниження активності ГПО. Моніторинг активності ГПО у таких хворих дозволяє вчасно прийняти рішення про проведення замісної терапії.

Зменшення активності ГПО значно підвищує ризик виникнення ракових захворювань.

Низька активність ГПО та низький рівень селену можуть бути причиною безплідності.

Вільні радикали беруть участь у патогенезі ревматоїдного артриту, тому у таких хворих дуже часто знижені активність ГПО та вміст селену.

Активність ГПО знижена у хворих, які перебувають на програмному гемодіалізі, що викликано пов’язаною з гемодіалізом недостатністю мікроелементів, зокрема селену.

Із віком рівень активності ГПО знижується. Цим можна пояснити збільшення частоти онкологічних захворювань і розвиток атеросклерозу. Моніторинг активності ГПО через 1–5 років дозволяє ефективно проводити профілактичне лікування антиоксидантами.

Активність ГПО визначають спектрофотометричним методом при довжині хвилі 340 нм. Про швидкість ГПО-реакції судять за зменшенням оптичної густини у результаті окиснення НАДФН, що відбувається внаслідок здійснення спряжених ферментативних реакцій: утворення окисненого глутатіону під дією ГПО та його подальшого відновлення, взаємозв’язаного з окисненням НАДФН під дією ГР.


4.18.2. Глутатіонредуктаза (ГР; КФ 1.6.4.2) – НАДФ-залежний фермент, що каталізує перетворення окисненої форми глутатіону у відновлену:

^ GSSG + HAДФН + Н+ → 2GSH + HAДФ+.

ГР наявна практично в усіх тканинах, але найбільший її вміст у нирках, печінці, серці й еритроцитах.

Підвищення активності ферменту спостерігається при гепатиті, механічній жовтяниці, цукровому діабеті, при дефіциті глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, серпоподібній і мегалобластичній анеміях, після введення нікотинової кислоти, після фізичного навантаження. Нестача ГР відмічається при дефіциті рибофлавіну.

Для визначення активності ГР використовують оптичний тест Варбурга.

4.18.3. Супероксиддисмутаза (супероксид: супероксид-оксидоредуктаза, СОД, КФ 1.15.1.1.) – фермент (металопротеїн), що каталізує реакцію дисмутації двох супероксидних радикалів, перетворюючи їх на менш токсичний пероксид водню й кисень:

2 О2•-+ 2 Н+ → О2 + Н2О2.

Розрізняють декілька ізоформ СОД, що відрізняються за наявністю кофакторів (металів – мідь, цинк, марганець, залізо). При інфаркті міокарда СОД захищає серцевий м’яз від дії вільних радикалів, які утворюються при ішемії, при цьому в сироватці крові при інфаркті міокарда реєструється висока активність ферменту. Ступінь підвищення СОД обернено пропорційний діяльності лівого шлуночка, що використовується як маркер для оцінки ушкодження міокарда та при м’язовій дистрофії. Виявлення великих концентрацій СОД в організмі можливе при різних захворюваннях: ішемії органів, нефропатії, захворюваннях, що супроводжуються запаленням (ревматоїдний артрит).

Високий рівень СОД у септичних хворих є раннім маркером розвитку у них респіраторного дистрес-синдрому.

Можливе значне збільшення активності СОД при синдромі Дауна (трисомія за 21-ю хромосомою), оскільки ген супероксиддисмутази – Cu/Zn SOD розміщується в 21-й хромосомі. При такому захворюванні та при старінні, зокрема ранньому, надлишок СОД приводить до накопичення перекису водню в тканині мозку.

При захворюваннях нирок рівень СОД зростає у відповідь на посилене утворення вільних радикалів, після гемодіалізу активність ферменту нормалізується.

Рівень активності СОД у спермі пов’язаний із рухливістю сперматозоїдів; зниження активності СОД приводить до порушення рухливості цих клітин.

Рівень СОД знижений у хворих з ослабленою імунною системою, що робить таких людей чутливими до респіраторних інфекцій із розвитком пневмонії.

Рівень еритроцитарної СОД підвищений у хворих на гепатит, при різних формах лейкемії. Еритроцитарна СОД буває низькою при ревматоїдному артриті; за її рівнем можна судити про ефективність терапії, що проводиться. Призначення хворим на ревматоїдний артрит препаратів СОД призводить до ремісії захворювання.

Активність СОД визначають спектрофотометричним методом за інгібуванням швидкості відновлення нітросинього тетразолію в неензиматичній системі феназинметасульфату і НАДН.


4.18.4. Каталаза (КФ 1.11.1.6; Н2О2: Н2О2 – оксидоредуктаза) – фермент, що каталізує реакцію розкладання перекису водню на воду та молекулярний кисень:

2О2 = О2 + 2Н2О.

Каталаза являє собою гемопротеїн, простетичною групою якого є гем, що містить іон тривалентного заліза. Молекула каталази складається із чотирьох ідентичних субодиниць із молекулярною масою 60 кДа та має відповідно чотири простетичні групи. Ферипротопорфіринові групи гему щільно зв’язані із білковою частиною ферменту – апоферментом – і не відділяються від нього при діалізі. Оптимальна величина рН для каталази знаходиться в межах значень 6,0–8,0. Каталаза значно поширена у тканинах людини. У клітинах каталаза локалізується у спеціальних органелах – пероксисомах. Біологічна роль каталази полягає в деградації перекису водню, що утворюється в клітинах у результаті дії ряду флавопротеїнових оксидаз (ксантиноксидази, глюкозооксидази, моноамінооксидази й ін.), і забезпеченні ефективного захисту клітинних структур від руйнування під дією перекису водню.

Генетично зумовлена недостатність каталази є однією з причин так званої акаталазії – спадкового захворювання, що клінічно проявляється виразкою слизової оболонки носа й ротової порожнини, іноді різко вираженими атрофічними змінами альвеолярних перетинок і випадінням зубів. Активність каталази в еритроцитах залишається постійною при деяких захворюваннях, проте при злоякісній та інших макроцитарних анеміях збільшується так званий каталазний індекс (відношення величини каталазної активності певного об’єму крові до кількості еритроцитів у цьому об’ємі), що має істотне діагностичне значення. При злоякісних новоутвореннях відмічається зменшення активності каталази в печінці й нирках, причому існує залежність між величиною пухлини, швидкістю її росту й ступенем зменшення активності каталази. З деяких пухлин виділені речовини – токсогормони, які при введенні експериментальним тваринам викликають у них зниження активності каталази в печінці.

Методи визначення активності каталази базуються на реєстрації утвореного в процесі реакції О2 (манометричним або полярографічним методами) або на вимірюванні поточної (спектрофотометричним) або залишкової (перманганатометричним, йодометричним та іншими титриметричними методами) концентрації перекису водню.

У комплексі з іншими антиоксидантними ферментами (супероксиддисмутаза, глутатіонредуктаза) та продуктами вільнорадикального окиснення ліпідів (малоновий діальдегід, гідроперекиси ліпідів та ін.) вимірювання активності каталази є кількісним показником антиоксидантного захисту організму.


^ 5. Типи змін активності ферментів крові при різних патологіях


У клініко-діагностичних лабораторіях вимірювання активності ферментів, як правило, проводять у сироватці крові, але ферменти можна визначати й у інших рідинах організму: сечі, соку підшлункової залози, лікворі, слізній рідині, де зміна їх активності також має істотне клініко-діагностичне значення.

Відомо три типи змін активності ферментів при патології: гіперферментемія – підвищення, гіпоферментемія – зниження активності ферментів порівняно з нормальною, дисферментемія – поява в крові ферментів, які в нормі не виявляються.

Гіпоферментемія трапляється відносно рідко й стосується в основному секреторних ферментів (напр., холінестераза). У переважній більшості випадків вона пов’язана з генетично детермінованими порушеннями синтезу певних ферментів, рідше – з інгібуванням, посиленою деградацією або екскрецією ферментів.

Дисферментемія зумовлена в основному появою в крові органоспецифічних ферментів (СДГ, Ф-1-ФА).

Гіперферментемія свідчить про некроз або лізис клітин, або про порушення проникності клітинних мембран через дефіцит кисню, виснаження глюкози, дію ліків та інших ксенобіотиків, токсинів, бактерій, вірусів та ін. Розвитку гіперферментемії сприяють клітинна проліферація, посилення синтезу ферментів клітинами, підвищення концентрації активаторів у кров’яному руслі. Ступінь та тривалість гіперферментемії залежать від цілого ряду факторів: молекулярної маси ферменту, локалізації його в клітині, концентрації в тканинах, ступеня й характеру пошкодження органа, маси ураженого органа, швидкості інактивації та виведення ферменту.

Основною складністю використання визначення активності ферментів із діагностичною метою є відсутність специфічності підвищення ферментативної активності при ушкодженні певної тканини або органа. Оскільки багато ферментів наявні в різних тканинах і органах, то підвищення їх активності в сироватці крові може бути пов’язане з ушкодженням будь-якого з цих органів. Завдання диференціальної діагностики може бути вирішене одним із таких способів:

^ Визначення більш ніж одного ферменту. Різні тканини містять ферменти в різних кількостях. Так, АлАТ і АсАТ містяться в гепатоцитах і кардіоміоцитах, але АлАТ істотно більше в печінці, а АсАТ – у серці. Тому при ушкодженні печінки відносно більше підвищується АлАТ, а при ушкодженні серця – АсАТ.

^ Визначення спектра ізоферментів. Цей підхід базується на тому, що окремі ізоформи характерні для різних тканин.

Визначення активності ферментів у динаміці. Швидкість зміни активності ферменту в сироватці визначається різницею між швидкістю його появи в сироватці крові та швидкістю видалення з системи циркуляції. При інфаркті органу й некрозі ушкоджених клітин у сироватці крові відбувається підвищення активності внутрішньоклітинних ферментів, специфічних для даної тканини, потім після виходу всього ферменту активність його знижується. Важливим є визначення динаміки зміни ферменту й визначення його активності в період підвищення в сироватці, оскільки дуже раннє взяття проби для аналізу може передувати підвищенню активності, дуже пізнє – також не дозволить отримати необхідну інформацію.

Не завжди активність ферменту в сироватці крові відображає тяжкість захворювання. Так, гостре ушкодження клітин при вірусному гепатиті може супроводжуватися дуже високим підвищенням активності ферментів, яка знижуватиметься в міру одужання. У той самий час при цирозі печінка може бути значно сильніше залучена до патологічного процесу, але швидкість ушкодження клітин нижча й активність ферментів у сироватці крові буде підвищена незначно або навіть знаходитися в межах референтних значень. Цей приклад іще раз підкреслює, що будь-які результати щодо дослідження активності ферментів у сироватці крові повинні бути обов’язково порівняні з іншими лабораторними аналізами і з клінічною картиною захворювання.

Перш ніж говорити про можливість патологічного процесу, необхідно виключити можливість неспецифічного підвищення активності ферментів у сироватці крові. Так, відносно невисоке підвищення в плазмі активності трансаміназ характерне для багатьох неспецифічних патологічних процесів. Важка фізична праця, масивні внутрішньом’язові ін’єкції можуть призвести до підвищення активності КК у сироватці. Деякі лікарські засоби, зокрема фенітоїн, фенобарбітал, можуть індукувати синтез мікросомального ферменту ГГТП і викликати його підвищення в сироватці крові без жодного захворювання. Активність ферментів у сироватці може змінюватися в результаті агрегації з утворенням макромолекул, наприклад, при утворенні комплексів із імуноглобулінами, в які вступають ЛДГ, ЛФ і КК.

1   ...   4   5   6   7   8   9   10   11   ...   17

Схожі:

Навчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів ІV рівня акредитації iconНавчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів IV рівня акредитації
Рекомендовано центральним методичним кабінетом з вищої медичної освіти моз україни як навчальний посібник для студентів вищих медичних...
Навчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів ІV рівня акредитації iconНавчальний посібник для студентів медичних вищих навчальних закладів та лікарів-інтернів
Рекомендовано Центральним методичним кабінетом з вищої медичної освіти моз україни як навчальний посібник для студентів вищих медичних...
Навчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів ІV рівня акредитації iconНавчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів IV рівня акредитації та лікарів інтернів
Литвиненко Н. В. – доктор медичних наук, професор Української медичної стоматологічної академії
Навчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів ІV рівня акредитації iconОсновні засади Болонського процесу. Кредитно-модульна система організації навчального процесу у вищих медичних навчальних закладах
Рекомендовано Центральним методичним кабінетом з вищої медичної освіти моз україни як навчальний посібник для студентів вищих медичних...
Навчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів ІV рівня акредитації iconНавчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів іу рівня акредитації та лікарів-інтернів
М. Г. Бойко – доктор медичних наук, професор кафедри фтизіатрії вднзу «Українська медична стоматологічна академія»
Навчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів ІV рівня акредитації iconНавчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів іу рівня акредитації та лікарів-інтернів
М. Г. Бойко – доктор медичних наук, професор кафедри фтизіатрії вднзу «Українська медична стоматологічна академія»
Навчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів ІV рівня акредитації iconНавчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів IV рівня акредитації
М. А. Власенко – заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор Харківської медичної академії післядипломної...
Навчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів ІV рівня акредитації iconНавчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів IV рівня акредитації
М. А. Власенко – заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор Харківської медичної академії післядипломної...
Навчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів ІV рівня акредитації iconНавчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів IV рівня акредитації
Рекомендовано Центральним методичним кабінетом з вищої медичної освіти моз україни
Навчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів ІV рівня акредитації iconЮ. В. Циркуляторні шоки в травматології рекомендовано Центральним методичним кабінетом з вищої медичної освіти моз україни
Як навчальний посібник для студентів вищих медичних навчальних закладів IV рівня акредитації
Додайте кнопку на своєму сайті:
Документи


База даних захищена авторським правом ©zavantag.com 2000-2013
При копіюванні матеріалу обов'язкове зазначення активного посилання відкритою для індексації.
звернутися до адміністрації
Документи