Ю. О. Атаман Харківський державний медичний університет Серед великої кількості сучасних теорій патогенезу атеросклерозу чільне місце нині посідає концепція icon

Ю. О. Атаман Харківський державний медичний університет Серед великої кількості сучасних теорій патогенезу атеросклерозу чільне місце нині посідає концепція




Скачати 217.11 Kb.
НазваЮ. О. Атаман Харківський державний медичний університет Серед великої кількості сучасних теорій патогенезу атеросклерозу чільне місце нині посідає концепція
Ю.О.Атаман<> <> Харківський державний медичний університет<><><
Дата04.07.2012
Розмір217.11 Kb.
ТипКонцепція

Атеросклероз як запалення

М.О.Клименко, Ю.О.Атаман

Харківський державний медичний університет


Серед великої кількості сучасних теорій патогенезу атеросклерозу чільне місце нині посідає концепція, яка розглядає атеросклеротичний процес як хронічне запалення, що виникає в артеріальній стінці внаслідок тривалого її ушкодження (Ross R.,1999; Hansson G.K., 2005; Frolov A., 2007; Lusis A.J., 2000; Libby P. et al., 2002; Leitinger N., 2003; de Beer F.C., Webb N.R., 2006; Funk C.D., 2006; Furnkranz A. et al., 2005). Власне започаткував цю теорію (теорію "локального запалення") ще у XIX ст. Р.Вірхов, який висловив припущення, що численні патогенні агенти (фізичного, хімічного, біологічного походження) ушкоджують клітини та інтерстиціальну речовину сполучної тканини артерій. Унаслідок альтерації розвивається місцеве запалення судинної стінки і дистрофічні зміни в ній (О.В.Атаман, 2007).

Лише наприкінці минулого і на початку нинішнього століття завдяки значним успіхам у вивченні клітинних, молекулярних і генетичних механізмів атерогенезу теорія Вірхова відродилася і набула стрімкого розвитку.

Відповідно до сучасних уявлень атеросклероз фундаментально не відрізняється від інших хронічних запальних фібропроліферативних хвороб, таких як цироз печінки, ревматоїдний артрит, гломерулосклероз, пульмонарний фіброз, хронічний панкреатит (Ross R., 1999). Для нього є характерною відсутність гранулоцитів в осередках уражень, натомість відбувається інфільтрація тканин кровоносних судин макрофагами і лімфоцитами. Роль сполучнотканинних клітин за цих обставин в артеріальній стінці відіграють гладкі м’язові клітини (Ross R., 1993; Libby P., Hansson G.K., 1991).

Якщо ушкоджувальний агент чи агенти не усуваються, не знищуються під час запального процесу і він прогресує, то запалення втрачає своє захисне значення і перетворюється в небажаний механізм розвитку патологічного процесу. При цьому стимулюються фібропроліферативні процеси, які через утворення своєрідного бар’єру відділяють осередок постійного ушкодження від навкружної тканини (Ross R.,1999).

При атеросклерозі, як і при інших запальних процесах, у плазмі крові істотно зростає концентрація прозапальних цитокінів, фібриногену і С-реактивного протеїну – відомих маркерів запалення. Вважають, що така загальна реакція організму є ранньою ознакою атеросклерозу, себто такою, що виникає за відсутності інших клінічних ознак атеросклеротичних уражень (Ridker P.M. et al., 1997; Haverkate F. et al., 1997; Toss H. et al., 1997; Hansson G.K., 2005; Gabay G., Kushner I., 1999).

Місцеві зміни в артеріальній стінці, що виникають під час розвитку запального і водночас атерогенного процесу мають в своїй основі складну взаємодію клітин (ендотеліоцитів, макрофагів, гладких м’язових клітин, лімфоцитів, тромбоцитів) і високомолекулярних сполук (ліпопротеїдів, цитокінів, хемокінів, факторів росту, гідролітичних ферментів та ін.).

Ендотелій. Ініціатором атеросклеротичного процесу завжди є ушкодження (первинна альтерація) ендотелію судинної стінки. До такого ушкодження можуть спричинятися чинники фізичної природи (тиск крові та її турбулентний рух, іонізаційна радіація, опромінення лазером), хімічні агенти (цитрат, лактат, хлорид кальцію, гомоцистеїн, катехоламіни, монойодацетат, вітамін D, нікотин та ін.), фактори біологічного походження (ендотеліотропні віруси, токсини бактерій), імунні чинники (комплекси антиген-антитіло). За цих обставин настає денудація (оголення) ендотелію артерій, порушуються бар’єрні властивості судинної стінки, зростає її проникність і, як наслідок, складові частини плазми крові – ліпопротеїди, альбуміни, фібриноген – інфільтрують інтиму судин, розвивається ліпоїдоз. Саме так розглядали механізми атерогенезу R.Ross і A.Glomset, коли 1973 року запропонували гіпотезу, відому під назвою "відповідь на ушкодження" (responce-to-injury hypothesis) (Ross R., Glomset J.A., 1973).

Нині ж ці та багато інших учених вважають, що ініціатором атерогенезу є не стільки денудація ендотелію, скільки його дисфункція, яку можуть спричиняти: 1) високий рівень ліпопротеїдів низької густини (ЛПНГ) та модифіковані ЛПНГ; 2) вільні радикали, появу яких зумовлюють куріння, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет; 3) генетичні порушення; 4) збільшення вмісту в крові гомоцистеїну; 5) герпесвіруси та Chlamydia pneumoniae (Ross R.,1999: Bonetti P.O. et al., 2003; Verhoef P., Stampfer M.J., 1995; Griendling K.K., Alexander R.W., 1997; Lacy F. et al., 1998; Swei A. et al., 1997; Libby P. et al., 1997; Hendrix M.G. ey al., 1990; Jackson L.A. et al., 1997; Kumar V. et al., 2005).

Термін "ендотеліальна дисфункція" ("активація ендотелію") сьогодні широко використовують для позначення комплексу функціональних і біохімічних змін ендотеліальних клітин, що сприяють атеросклерозу, а на думку багатьох авторів, і започатковують розвиток цього процесу в судинній стінці (Bonetti P.O. et al., 2003; Cai H., Harrison D.G., 2000; McGorisk G.M., Treasure C.B., 1996; Ross R.,1999; Kinlay S., Ganz P., 1997; Anderson T.J., 1999; Kumar V., 2005; Kawashima S., Yokoyama M., 2004).

Ендотеліальна дисфункція виявляє себе: 1) збільшенням адгезивності ендотелію до лейкоцитів і тромбоцитів унаслідок посилення експресії генів, що кодують структуру молекул клітинної адгезії (E- і P-селектинів, VCAM-1, ICAM-1) (Nakashima Y., 1998; Dai G., 2004; Eriksson E.E. et al., 2001; Cybulsky M.I., Gimbrone M.A. Jr., 1991); 2) збільшенням проникності ендотелію до білків плазми крові, зокрема ЛПНГ (Ross R.,1999); 3) збільшенням прокоагулянтних і зменшенням антикоагулянтних властивостей ендотелію (Ross R.,1999; Kumar V., 2005; McGorisk G.M., Treasure C.B., 1996); 4) зменшенням утворення вазодилататорів (зокрема оксиду нітрогену – NO) і збільшенням продукування вазоконстрикторних речовин, унаслідок чого істотно порушується залежне від ендотелію розширення кровоносних судин (Bonetti P.O. et al., 2003; Lerman A. Burnett J.C., 1992; Kumar V., 2005); 5) збільшенням синтезу і вивільнення цитокінів, хемокінів, факторів росту та інших біологічно активних речовин (Kumar V., 2005; Ross R.,1999; Springer T.A., Cybulsky M.I., 1996).

Більшість зазначених ефектів "активованого" ендотелію пов’язана з посиленням експресії відповідних генів і опосередковується ядерним фактором транскрипції – NF-?B (de Winther M.P.J. et al., 2005). До активації NF-?B-системи в ендотелії спричиняються чинники, що індукують пероксидне окиснення ліпідів (оксидаційний стрес), зменшують утворення ендотеліоцитами оксиду нітрогену (Kumar V., 2005; Barnes P.J., Karin M., 1997; Peng H.B., 1995; Bonetti P.O. et al., 2003; Napoli C., 2001).

Активація ендотелію кровоносних судин започатковує проникнення в артеріальну стінку білків плазми крові, зокрема ЛПНГ, а також формених її елементів – моноцитів і лімфоцитів. Активований ендотелій через утворювані ним сполуки долучає також до процесу атерогенезу тромбоцити і гладкі м’язові клітини інтими та середньої оболонки артерій.

Ліпопротеїди низької густини (ЛПНГ). Великого значення у розвитку початкових атеросклеротичних змін надають сьогодні ЛПНГ, особливо модифікованим їх формам – окисненим, глікозильованим, агрегованим, зв’язаним з протеогліканами, комплексам ЛПНГ+антитіла (Ross R.,1999). Серед них провідну роль відіграють окиснені ЛПНГ, які утворюються в організмі за умов оксидаційного стресу, а також унаслідок взаємодії з вільними радикалами та пероксидними сполуками, що їх генерують макрофаги в судинній стінці (Ross R.,1999; Kumar V., 2005; Steinberg D., 1997; Singh U., Jialal J., 2006).

Окиснені ЛПНГ сприяють розвиткові запального процесу в інтимі судинної стінки, залучаючи до нього щонайменше три типи клітин: ендотеліоцити, макрофаги і гладкі м’язові клітини.

Вплив на ендотелій виявляє себе насамперед тим, що окиснені ЛПНГ, будучи джерелом вільних радикалів, ушкоджують ендотеліальні клітини (викликають альтерацію) і є одним з найважливіших чинників, що зумовлюють розвиток ендотеліальної дисфункції (активації ендотелію) (Napoli C., 1996; Morel D.W. et al., 1983; Griendling K.K., Alexander R.W., 1997). Крім того, під впливом окиснених ЛПНГ в ендотелії збільшується експресія генів молекул клітинної адгезії (VCAM-1, ICAM-1) і білків, що стимулюють хемотаксис лейкоцитів: macrophage colony-stimulating factor (MCSF) та monocyte chemotactic protein (MCP) (Quinn M.T., 1987; Rajavashisth T.B. et al., 1990; Leonard E.J., Yoshimura T., 1990).

Взаємодіючи з макрофагами судинної стінки, окиснені ЛПНГ стимулюють їхню активність, посилюючи процеси неспецифічного ендоцитозу (scavenger-механізм) і екзоцитозу (секреції). Водночас вони виявляють властивості хемотаксинів, що залучають до процесу моноцитів крові з подальшим їх перетворенням в макрофаги (Ross R.,1999; Kumar V., 2005).

І нарешті, діючи на гладкі м’язові клітини, окиснені ЛПНГ стимулюють їхню міграцію, проліферацію, ендоцитоз, а також синтез компонентів сполучної тканини – процеси, важливі для формування атеросклеротичної бляшки (Kumar V., 2005).

Варто зазначити, що окиснені ЛПНГ є учасниками своєрідного "зачарованого кола" (circulus vitiosus): збільшення в судинній стінці окиснених ЛПНГ веде до посилення процесів запалення в інтимі, що, у свою чергу, через посилення генерації і секреції макрофагами вільних радикалів та пероксидів веде до модифікації ЛПНГ і дальшого зростання вмісту їх окиснених форм (Ross R.,1999).

Макрофаги. Одне з центральних місць у патогенезі атеросклеротичних уражень посідають макрофаги. Всі вони походять з моноцитів крові. Їх долучення до запального процесу пов’язують з дією низки цитокінів і хемокінів, серед яких важливу роль відіграють MCSF та GMCSF (granulocyte- macrophage colony-stimulating factor) (Hansson G.K., 2005; Ross R.,1999; Smith J.D. et al., 1995). Під час атерогенезу відбувається прилипання моноцитів до ендотелію судин (через взаємодію лейкоцитарних і ендотеліальних молекул клітинної адгезії), міграція їх в інтиму, диференціювання в макрофаги з наступною проліферацією, здійснення основних функцій – ендо- і екзоцитозу, перетворення у "пінисті" клітини (foam cells) і, врешті-решт, загибель.

Нині з’ясовано, що ендо- і екзоцитарна функції макрофагів у судинній стінці пов’язані з двома типами неспецифічних рецепторів: scavenger-рецепторами і toll-like-рецепторами (Peiser L. et al., 2002; Miller Y.I. et al., 2003; Edfeldt K. et al., 2002; Bjorkbacka H. et al., 2004). Перші здатні зв’язувати широке коло молекул і частинок, що містять в собі так звані pathogen-like molecular patterns (Peiser L. et al., 2002). Такими, зокрема, є модифіковані ЛПНГ, бактеріальні ендотоксини, фрагменти апоптичних тілець тощо. Toll-like-рецептори також можуть зв’язувати об’єкти з pathogen-like molecular patterns, але на відміну від scavenger-рецепторів вони здатні ініціювати сигнальний каскад, що веде до активації макрофагів (Janeway C.A. Jr., Medzhitov R., 2002). Важливо зазначити, що згадувані вище окиснені ЛПНГ саме через взаємодію з toll-like-рецепторами, з одного боку, збільшують в макрофагах експресію рецепторів вродженого імунітету (pattern-recognition receptors for innate immunity), у тому числі scavenger- і toll-like-рецепторів, унаслідок чого значно посилюються процеси ендоцитозу окиснених ЛПНГ і відбувається перетворення макрофагів у "пінисті" клітини. З другого боку, активуються процеси екзоцитозу, і в навкружну тканину вивільняються: а) вільні радикали кисню й азоту, пероксиди; б) прозапальні цитокіни; в) хемокіни; г) фактори росту; ґ) гідролітичні ферменти – себто велика кількість біологічно активних сполук, що їх називають медіаторами запалення (Ross R.,1999; Hansson G.K., 2005).

Медіатори запалення. Вільні радикали і пероксиди, ушкоджуючи клітинні і позаклітинні структури судинної стінки, зумовлюють явище вторинної альтерації, спричинюють окиснення наявних там ЛПНГ.

Цитокіни, до яких належать інтерлейкіни (IL), інтерферони (IFN), гемопоетичні колонієстимулювальні фактори (MCSF, GMCSF) і фактори, що пригнічують ріст пухлин (TNF), є причетними до розгортання повної картини запалення в інтимі судин. Так, з ними пов’язують: 1) вторинну альтерацію (цитоліз) (TNF-?); 2) еміграцію моноцитів і лімфоцитів (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-?, IFN-?); 3) проліферацію (IL-1, TNF-?); 4) загальні прояви запалення (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-?, INF-?) (Weber Ch. et al., 2004; Ross R.,1999; Hansson G.K., 2005). В осередку атеросклеротичних уражень поряд зі збільшенням наведених вище прозапальних цитокінів відзначають зменшення вмісту цитокінів, що мають протизапальну, антиатерогенну дію, зокрема IL-10, TGF-? (Mallat Z. et al., 1999; Pinderski L.J. et al., 2002; Caligiuri G. et al., 2003; Robertson A.K.L. et al., 2003).

Хемокіни. Важливу роль в атерогенезі відіграють хемокіни – сімейство пов’язаних між собою структурно хемотактичних цитокінів. Залежно від позиції N-кінцевого цистеїну їх поділяють на підгрупи – CC, CXC, C, CXXXC. За умов спонтанного у людини і експериментального у тварин атеросклерозу в тканинах судинної стінки виявляють CC-хемокіни: MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1), TARC (thymus-activation-regulated chemokine), PARC (pulmonary-activation-regulated chemokine), MDC (macrophage-derived chemokine), ELC (Epstein-Barr virus-induced molecule 1 ligand chemokine), MIP-1? (macrophage inflammatory protein-1?), MIP-1?, RANTES (regulated on activation normal T cell expressed and secreted), I-309, еотаксин (Weber Ch. et al., 2004; Reape T.J. et al., 1999; Reape T.J., Groot P.H., 1999; Haque N. et al., 2000; Haley K.J. et al., 2000; Damas J. K. et al., 2007). Є дані про участь в атеросклеротичному процесі і представників інших підгруп хемокінів, зокрема CXC (IL-8/CXCL8, GRO-?/CXCL1, Mig/CXCL9, IP10/CXCL10, I-TAC/CXCL11, SDF-1?/CXCL12, трансмембранний хемокін CXCL16) і CXXXC (фректалкін) (Greaves D.R. et al., 2001; Boisvert W.A. et al., 2000; Lesnik P. et al., 2003; Lucas A.D. et al., 2003; Wuttge D.M., 2004). Утворення і секрецію хемокінів у судинній стінці здійснюють ендотеліальні клітини, моноцити/макрофаги, T-лімфоцити, гладкі м’язові клітини.

^ Фактори росту. Процесам проліферації (особливо гладких м’язових клітин) сприяють фактори росту, що продукуються ендотеліоцитами, макрофагами, тромбоцитами. У формуванні атеросклеротичної бляшки важливого значення надають таким сполукам як PDGF (platelet derived growth factor), FGF (fibroblaste growth factor), TGF-? (transforming growth factor-?), ILGF-I (insulin-like growth factor-I) (Ross R.,1999; Kumar V. et al.,2005).

^ Гідролітичні ферменти. Гідролази, що вивільнюються клітинами в ушкоджену тканину, є ще однією групою сполук – учасників атеросклеротичного процесу. Серед них особливо важливу роль в атерогенезі відіграють протеази – матриксні металопротеїнази (matrix metalloproteinases – MMPs) і лізосомні цистеїнові протеїнази (lysosomal cysteine proteinases – LCPs) (Hansson G.K., 2005; Perlstein T.S., Lee R.T., 2006; Jones C.B. et al.,, 2003; Liu J. et al., 2004).

Матриксні металопротеїнази являють собою сімейство Zn2+-залежних і Ca2+-залежних ендопептидаз, здатних розщеплювати позаклітинні компоненти сполучної тканини (волокна, білки основної речовини) як в нормі, так і за умов розвитку патологічних процесів. Відомі сьогодні MMPs поділяють на шість груп: 1) колагенази, 2) желатинази; 3) стромалізини; 4) мембранний тип MMPs; 5) матрилізини; 6) гетерогенна група MMPs (Visse R., Nagase H., 2003). Поява в судинній стінці прозапальних цитокінів спричиняється до посилення експресії MMP-генів в макрофагах і секреції в тканину проферментної форми MMPs. Остання під впливом плазміну та деяких інших протеаз перетворюється в активний фермент. Такій активації перешкоджають тканинні інгібітори металопротеїназ (tissue inhibitors of metalloproteinases – TIMPs), вміст яких у місцях атеросклеротичних уражень зменшується (Perlstein T.S., Lee R.T., 2006; Hansson G.K., 2005; Chase A.J., Newby A.C., 2003).

Патогенетичне значення MMPs і LCPs полягає в тому, що ці ферменти, руйнуючи компоненти сполучної тканини, посилюють процеси ушкодження судинної стінки. Зазначена обставина є особливо важливою на етапі розвиненого атеросклерозу, бо завдяки ефектам протеїназ потоншується, а потім і зовсім розривається фіброзне покриття (fibrous cap) сформованої атеросклеротичної бляшки і, зрештою, розвивається тромбоз та тяжкі його наслідки (інфаркти) (Ross R.,1999; Hansson G.K., 2005).

Роль MMPs і LCPs не вичерпується протеолітичною дією на волокна і основну речовину атеросклеротичної бляшки. Показано, що субстратами цих ферментів може бути широке коло пептидних сполук – учасників запалення, серед них TNF-?, фактори росту та рецептори до них, плазміноген та його активатори, ендотелін (Galis Z.S., Khatri J.J., 2002). Перетворення цих речовин, так само як і деградація матриксу можуть істотно впливати на такі процеси в судинній стінці як адгезія і міграція клітин, апоптоз, зв’язування факторів росту і ліпопротеїнів (Libby P., Lee R.T., 2000).

На поверхні макрофагів, ендотеліоцитів і гладких м’язових клітин ідентифіковано так звані дизінтегрини – metalloproteinase-like, disintegrin-like, cycteine-rich proteins (MDCs). Це трансмембранні білки, зовнішня частина яких має металопротеїназну активність. Один з них – MDC15 – виявляють в ділянках атеросклеротичних уражень (Herren B. et al., 1997). MDCs можуть "зрізувати" з поверхні лейкоцитів білкові молекули, зокрема L-селектин (L-selectin sheddase). Такі "зрізані" shed-молекули можна виявляти в крові – вони є маркерами запалення і свідчать про високий ризик атеросклерозу та інших запальних процесів (Ross R.,1999).

Гладкі м’язові клітини (ГМК). ГМК судинної стінки поряд з ендотеліоцитами та макрофагами є активними учасниками атеросклеротичного процесу. Основна маса ГМК у фіброліпідних бляшках артерій походить із середньої оболонки судин. Водночас є дані про те, що за умов експериментального атеросклерозу певна кількість ГМК може мати кістковомозкове походження, себто диференціюватися з клітин-попередників (progenitor cells), що надходять в інтиму судин з крові (Sata M. et al., 2002; Schober A. et al., 2003; Hillebrands J.-L. et al., 2003).

За ознаками фенотипу розрізняють два основні типи ГМК: скорочувальні (контрактильні, або k-форма) та модифіковані (вони ж синтетичні, метаболічні, активовані, m-форма) (Chamley-Campbell J.H. et al., 1982; Staubesand J., 1982; Gotlieb A.I., 1983). На відміну від скорочувальних, модифіковані ГМК не мають великої кількості міофібрил, не виявляють електрофізіологічної і механічної активності. Їм притаманна низка спеціалізованих функцій, з-поміж яких здатність до міграції, ендоцитоз, проліферативна активність, біосинтез компонентів сполучної тканини.

Сьогодні доведено можливість фенотипової трансформації ГМК скорочувального типу в метаболічний. Це відбувається здебільшого під час дії на судинну стінку ушкоджувальних чинників, зокрема при холестероловому атеросклерозі. За цих умов таке перетворення ГМК настає під впливом окиснених ЛПНГ та факторів росту (PDGF, FGF. TGF-?), що їх вивільнюють тромбоцити, ендотеліоцити та макрофаги (Ross R.,1999; Kumar V. et al., 2005).

Модифіковані ГМК мігрують з медії через внутрішню еластичну мембрану в інтиму артерій, там проліферують і утворюють своєрідну м’язову оболонку атеросклеротичної бляшки. Там вони разом з макрофагами долучаються до поглинання незмінених і модифікованих ЛПНГ, холестеролу, тканинного детриту, унаслідок чого згодом перетворюються в "пінисті" клітини і гинуть. Крім того, завдяки біосинтетичній активності вони формують фіброзну основу бляшки, утворюючи позаклітинні компоненти сполучної тканини – колаген, еластин, глікозаміноглікани, протеоглікани (Kumar V. et al., 2005).

Лімфоцити. У патогенезі атеросклерозу певну роль можуть відігравати імунні реакції клітинного типу. У кожному разі в місцях атеросклеротичних уражень на всіх стадіях їхнього розвитку виявляють CD4+ та CD8+ T-лімфоцити (Ross R.,1999; Hansson G.K., 2005). В атеросклеротичних бляшках людей ідентифіковано CD4+ T-лімфоцити, специфічні до антигенів окиснених ЛПНГ, "шокових" білків (heat shock protein 60), білків Chlamidia pneumoniae (Xu Q., 2002; Stemme S. et al., 1995; De Boer O.J. et al., 2000).

Утягування лімфоцитів в атеросклеротичний процес передбачає їхню адгезію до ендотелію судинної стінки, міграцію в інтиму, взаємодію з антигенпрезентуючими клітинами (макрофагами, ендотеліоцитами, ГМК), секрецію цитокінів (IFN-? ,TNF-?, TNF-? та ін.), що викликають активацію макрофагів і ГМК в осередках атерогенезу (Ross R.,1999; Hansson G.K., 2005).

В імбредних мишей може бути два типи імунної відповіді в артеріальній стінці: type 1 helper T (Th1) і type 2 helper T (Th2) (Szabo S.J. et al., 2003). Th1-типу притаманна активація макрофагів і розвиток запалення, характерного для гіперчутливості уповільненого типу (хронічне запалення), тимчасом як Th2-тип являє собою активацію гострого алергічного запалення. Слід зазначити, що при зменшенні імунної відповіді Th1-типу відбувається пригнічення атеросклеротичного процесу (Laurat E. et al., 2001; Buono C. et al., 2005; Elhage R. et al., 2003). Разом з тим цитокіни, що вивільнюються під час активації Th2-типу імунної відповіді, з одного боку, зменшують розвиток атеросклерозу (Binder C.J. et al., 2004), а з другого – збільшують активність еластолітичних ферментів артеріальної стінки і внаслідок цього сприяють розвиткові аневризм (Shimizu K. et al., 2004).

Тромбоцити. На ранніх етапах атерогенезу і на стадії ускладненої атеросклеротичної бляшки важливу патогенетичну роль можуть відігравати тромбоцити. При зменшенні тромборезистентності ендотелію, що характерно для описаної вище ендотеліальної дисфункції, а також за умов розриву бляшки відбувається адгезія і агрегація тромбоцитів. На ранніх етапах атерогенезу велике значення можуть мати сполуки, що вивільнюються із гранул кров’яних пластинок: а) цитокіни; б) фактори росту (PDGF); в) арахідонова кислота та продукти її перетворення (тромбоксани і лейкотрієни) (Ross R.,1999; Natarajan R., Nadler J.L., 2004). Ці речовини, будучи медіаторами запалення, чинять вплив на ГМК і макрофагів, посилюючи їхню міграцію і проліферацію, – іншими словами, сприяють формуванню атеросклеротичної бляшки. При розвиненому атеросклерозі, у разі розриву бляшки, адгезія і агрегація тромбоцитів започатковують утворення тромбу і розвиток пов’язаних з цим ускладнень: інфарктів, інсульту.

Сьогодні важливого значення в агрегації тромбоцитів та їх взаємодії з ендотелієм надають GPIIb/IIIa-рецепторам, що належать до сімейства інтегринів. Ці рецептори з’являються на поверхні кров’яних пластинок під час їхньої активації. Доведено, що антагоністи GPIIb/IIIa-рецепторів тромбоцитів попереджають тромбоутворення у пацієнтів з перенесеним інфарктом міокарда і є перспективними засобами боротьби з ускладненнями атеросклерозу (Badimon J.J. et al., 1997).

Таким чином, атеросклеротичне ураження артерій являє собою дуже складний процес, в якому беруть участь клітини (ендотеліоцити, моноцити/макрофаги, ГМК, T-лімфоцити, тромбоцити) і біохімічні сполуки (незмінені і модифіковані ЛПНГ, вільні радикали і пероксиди, цитокіни, хемокіни, фактори росту, протеолітичні ферменти). Усі зазначені чинники, тісно пов’язані між собою, формують картину хронічного запалення в інтимі, яке має тут певні закономірності. Вони стосуються передовсім ролі кожного з наведених вище видів клітин в атерогенезі.

У розвитку атеросклеротичних уражень можна виділити чотири послідовних типи структурних змін артеріальної стінки: доліпідні (initial lesion), ліпідні (fatty streak), фіброліпідні (atheroma, fibroatheroma) і ускладнені (complicated lesion) (Kumar V. et al., 2005). На кожному з цих етапів атерогенезу провідна роль належить певному типові клітин. На етапі доліпідних змін такими є ендотеліальні клітини. Інфільтрація ліпідами пов’язана, насамперед, з діяльністю макрофагів, у формуванні фіброліпідної бляшки важливу роль відіграють ГМК і, нарешті, при ускладнених ураженнях вмикаються процеси тромбоутворення, в яких на перше місце виступають тромбоцити.

При атеросклерозі можна спостерігати всі три класичні компоненти запалення: альтерацію, ексудацію, проліферацію. Ці компоненти з часом нашаровуються один на одного, і в кінцевому підсумку провідним стає проліферація, яка морфологічно виявляє себе формуванням бляшки, а клінічно – симптомами ішемії органів і тканин.

Серед проблемних питань запалення і атеросклерозу залишається вплив порушень енергетичного обміну судинної стінки на розвиток її уражень. A priori можна виділити процеси, здійснення яких в осередках атерогенезу потребує витрат енергії. До таких, зокрема, належать міграція клітин, поглинання (ендоцитоз) ЛПНГ, синтез і секреція цитокінів, хемокінів, факторів росту, металопротеїназ; синтез і секреція позаклітинних компонентів сполучної тканини. Існують докази того, що і проникнення ЛПНГ та інших високомолекулярних компонентів плазми крові в судинну стінку (інфільтрація) через неушкоджений ендотелій є енергозалежним процесом (Ю.В.Биць і співав, 1999). З огляду на це постає питання: як впливають первинні порушення енергозабезпечення судинної стінки на процеси атерогенезу; а з урахуванням сучасних поглядів на атеросклероз як на процес хронічного запалення важливо знати, як впливають розлади енергетичного обміну на розвиток запалення взагалі.

На жаль, остаточних відповідей на ці питання ще немає. Дальші дослідження у цьому напрямі вкрай важливі як для розуміння процесів, що розвиваються в атеросклеротично зміненій судинній стінці, так і для пошуку ефективних засобів впливу на атерогенез.


Література


  1. Ross R. Atherosclerosis: An inflammatory disease // N. Engl. J. Med.- 1999.- V.340, N2.- P. 115-126.

  2. Lusis A.J. Atherosclerosis // Nature.- 2000.- V.407.- P. 233–241.

  3. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis // Circulation.- 2002.- V.105.- P. 1135–1143.

  4. Leitinger N. Oxidized phospholipids as modulators of inflammation in atherosclerosis // Curr. Opin. Lipidol.- 2003.- V.14.- P. 421-30.

  5. Furnkranz A., Schober A., Bochkov V. N., et al. Oxidized phospholipids trigger atherogenic inflammation in murine arteries // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.- 2005.- V.25.- P. 633-638.

  6. Hansson G.K. Inflamation, atherosclerosis, and coronary artery disease // N. Engl. J. Med.- 2005.- V.352, N4.- P. 1685-1695.

  7. Братусь В.В., Талаева Т.В. Воспаление как патогенетический механизм атеросклероза и его клинических проявлений / Острый коронарный синдром: патогенез, диагностика, лечение. – К., 2006.- С. 45-229.

  8. de Beer F.C., Webb N.R. Inflammation and atherosclerosis: group IIa and group V sPLA2 are not redundant // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.- 2006.- V.26.- P. 1421-1422.

  9. Funk C.D. Lipoxygenase pathways as mediators of early inflammatory events in atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.- 2006.- V.26.- P. 1204-1206.

  10. Frolov A., Hui D.I. The modern art of atherosclerosis. A picture of colorful plants, cholesterol, and inflammation // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.- 2007.- V.27.- P. 450-452.

  11. Атаман О.В. Патофізіологія.- Вінниця: Нова книга, 2007.- 512с.




  1. Libby P., Hansson G.K. Involvement of the immune system in human atherogenesis: current knowledge and unanswered questions // Lab. Invest.- 1991.- V.64.- P. 5-15.

  2. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s // Nature.-1993.- V.362.- P. 801-809.

  3. Haverkate F., Thompson S.G., Pyke S.D., et al. Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina: European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study Group // Lancet.- 1997.- V.349.- P.462-466.

  4. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J., et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men // N. Engl. J. Med.– 1997.- V.336.- P. 973-979.

  5. Toss H., Lindahl B., Siegbahn A., Wallentin L. Prognostic influence of increased fibrinogen and C-reactive protein levels in unstable coronary artery disease // Circulation.- 1997.- V.96:- P. 4204-4210.

  6. Gabay G., Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation // N. Engl. J. Med.- 1999.- V.340, N6.- P. 448-454.

  7. Ross R., Glomset J.A. Atherosclerosis and the arterial smooth muscle cell: proliferation of smooth muscle is a key event in the genesis of the lesions of atherosclerosis // Science.- 1973.- V.180.- P.1332-1339.

  8. Hendrix M.G., Salimans M.M., van Boven C.P., Bruggeman C.A. High prevalence of latently present cytomegalovirus in arterial walls of patients suffering from grade III atherosclerosis // Am. J. Pathol.- 1990.- V.136.-P. 23-28.

  9. Verhoef P., Stampfer M.J. Prospective studies of homocysteine and cardiovascular disease // Nutr. Rev.- 1995.- V.53.- P. 283-288.

  10. Griendling K.K., Alexander R.W. Oxidative stress and cardiovascular disease // Circulation.- 1997.- V.96.- P. 3264-3265.

  11. Jackson L.A., Campbell L.A., Schmidt R.A. Specificity of detection of Chlamydia pneumoniae in cardiovascular atheroma: evaluation of the innocent bystander hypothesis // Am. J. Pathol.- 1997.- V.150.- P. 1785-1790.

  12. Libby P., Egan D., Skarlatos S. Roles of infectious agents in atherosclerosis and restenosis: an assessment of the evidence and need for future research // Circulation.- 1997.- V.96,- P. 4095-4103.

  13. Swei A., Lacy F., DeLano F.A., Schmid-Schőnbein G.W. Oxidative stress in the Dahl hypertensive rat // Hypertension.- 1997.- V.30.- P. 1628-1633.

  14. Lacy F., O’Connor D.T., Schmid-Schőnbein G.W. Plasma hydrogen peroxide production in hypertensives and normotensive subjects at genetic risk of hypertension // J. Hypertens.- 1998,- V.16.- P. 291-303.

  15. Bonetti P.O., Lerman L.O., Lerman A. Endothelial dysfunction. A marker of atherosclerotic risk // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.- 2003.- V.23.- P. 168-175.

  16. Kumar V., Abbas A.K., Fausto N. Robbins and Cotran pathologic basis of disease. 7th ed.- Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005.- 1520p.

  17. McGorisk G.M., Treasure C.B. Endothelial dysfunction in coronary artery disease // Curr. Opin. Cardiol.- 1996.- V.11.- P. 341–350.

  18. Kinlay S., Ganz P. Role of endothelial dysfunction in coronary artery disease and implications for therapy // Am. J. Cardiol.- 1997.- V.80.- P.11-I–16-I.

  19. Anderson T.J. Assessment and treatment of endothelial dysfunction in humans // J. Am. Coll. Cardiol.- 1999.- V.34.- P. 631–638.

  20. Cai H., Harrison D.G. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress // Circ. Res.- 2000.- V.87.- P. 840–844.

  21. Kawashima S., Yokoyama M. Dysfunction of endothelial nitric oxide synthase and atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.- 2004.- V.24.- P. 998-1005.

  22. Cybulsky M.I., Gimbrone M.A. Jr. Endothelial expression of a mononuclear leukocyte adhesion molecule during atherogenesis // Science.- 1991.- V.251.- P. 788-791.

  23. Nakashima Y., Raines E.W., Plump A.S., et al. Upregulation of VCAM-1 and ICAM-1 at atherosclerosis-prone sites on the endothelium in the apoE-deficient mouse // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.- 1998.- V.18.- P. 842-851.

  24. Eriksson E.E., Xie X., Werr J., et al. Importance of primary capture and L-selectin-dependent secondary capture in leukocyte accumulation in inflammation and atherosclerosis in vivo // J. Exp. Med.- 2001.- V.194.- P. 205-218.

  25. Dai G., Kaazempur-Mofrad M.R., Natarajan S. Distinct endothelial phenotypes evoked by arterial waveforms derived from atherosclerosis-susceptible and -resistant regions of human vasculature // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2004.- V.101.- P. 14871-14876.

  26. Lerman A. Burnett J.C. Jr. Intact and altered endothelium in regulation of vasomotion // Circulation.- 1992.- V.86(suppl III).- P. III-12–II-19.

  27. Springer T.A., Cybulsky M.I. Traffic signals on endothelium for leukocytes in health, inflammation, and atherosclerosis. In: Fuster V., Ross R., Topol E.J., eds. Atherosclerosis and coronary artery disease. Vol. 1.- Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996.- P. 511-538.

  28. de Winther M.P.J., Kanters E., Kraal G., Hofker M.H. Nuclear factor ?B signaling in atherogenesis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.- 2005.- V.25.- P. 904-914.

  29. Peng H.B., Libby P., Liao J.K. Induction and stabilization of I?B? by nitric oxide mediates inhibition of NF-?B // J. Biol. Chem.- 1995.- V.270.- P. 14214–14219.

  30. Barnes P.J., Karin M. Nuclear factor-?B: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases // N. Engl. J. Med.- 1997.- V.336.- P. 1066–1071.

  31. Napoli C., de Nigris F., Palinski W. Multiple role of reactive oxygen species in the arterial wall // J. Cell. Biochem.- 2001.- V.82.- P. 674–682.

  32. Steinberg D. Oxidative modification of LDL and atherogenesis // Circulation.- 1997.- V.95.- P. 1062-1066.

  33. Singh U., Jialal J. Oxidative stress and atherosclerosis // Pathophysiology.- 2006.- V. 13.- P. 129–142.

  34. Morel D.W., Hessler J.R., Chisholm G.M. Low density lipoprotein cytotoxicity induced by free radical peroxidation of lipid // J. Lipid. Res.- 1983.- V.24.- P. 1070-1076.

  35. Quinn M.T., Parthasarathy S., Fong L.G., Steinberg D. Oxidatively modified low density lipoproteins: a potential role in recruitment and retention of monocyte/macrophages during atherogenesis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1987.- V.84.- P. 2995-2998.

  36. Leonard E.J., Yoshimura T. Human monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) // Immunol. Today.- 1990.- V.11.- P. 97-101.

  37. Rajavashisth T.B., Andalibi A., Territo M.C. Induction of endothelial cell expression of granulocyte and macrophage colony-stimulating factors by modified low-density lipoproteins // Nature.- 1990.- V.344.- P. 254-257.

  38. Smith J.D., Trogan E., Ginsberg M., et al. Decreased atherosclerosis in mice deficient in both macrophage colony-stimulating factor (op) and apolipoprotein E // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1995.- V.92.- P. 8264-8268.

  39. Edfeldt K., Swedenborg J., Hansson G.K., Yan Z.Q. Expression of toll-like receptors in human atherosclerotic lesions: a possible pathway for plaque activation // Circulation.- 2002.- V.105.- P. 1158-1161.

  40. Peiser L., Mukhopadhyay S., Gordon S. Scavenger receptors in innate immunity // Curr. Opin. Immunol.- 2002.- V.14.- P. 123-128.

  41. Miller Y.I., Chang M.K., Binder C.J., et al. Oxidized low density lipoprotein and innate immune receptors // Curr. Opin. Lipidol.- 2003.- V.14.- P. 437-445.

  42. Bjorkbacka H., Kunjathoor V.V., Moore K.J. Reduced atherosclerosis in MyD88-null mice links elevated serum cholesterol levels to activation of innate immunity signaling pathways // Nat. Med.- 2004.- V.10.- P. 416-421.

  43. Janeway C.A. Jr., Medzhitov R. Innate immune recognition // Annu. Rev. Immunol.- 2002.- V.20.- P. 197-216.

  44. Weber Ch., Schober A., Zernecke A. Chemokines. Key regulators of mononuclear cell recruitment in atherosclerotic vascular disease // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.- 2004.- V.24.- P. 1997-2008.

  45. Mallat Z., Besnard S., Duriez M. Protective role of interleukin-10 in atherosclerosis // Circ. Res.- 1999.- V.85.- P. e17-e24.

  46. Pinderski L.J., Fischbein M.P., Subbanagounder G. Overexpression of interleukin-10 by activated T lymphocytes inhibits atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice by altering lymphocyte and macrophage phenotypes // Circ. Res.- 2002.- V.90.- P. 1064-1071.

  47. Caligiuri G., Rudling M., Ollivier V. Interleukin-10 deficiency increases atherosclerosis, thrombosis, and low-density lipoproteins in apolipoprotein E knockout mice // Mol. Med.- 2003.- V.9.- P. 10-17.

  48. Robertson A.K.L., Rudling M., Zhou X., et al. Disruption of TGF-beta signaling in T cells accelerates atherosclerosis // J. Clin. Invest.- 2003.- V.112.- P. 1342-1350.

  49. Reape T.J., Groot P.H. Chemokines and atherosclerosis // Atherosclerosis.- 1999.- V.147.- P. 213–225.

  50. Reape T.J., Rayner K., Manning C.D., et al. Expression and cellular localization of the CC chemokines PARC and ELC in human atherosclerotic plaques // Am. J. Pathol.- 1999.- V.154.- P. 365–374.

  51. Haque N., Zhang X., French D., et al. CC chemokine I-309 is the principal monocyte chemoattractant induced by apolipoprotein(a) in human vascular endothelial cells // Circulation.- 2000.- V.102.- P. 786 –792.

  52. Haley K.J., Lilly C.M., Yang J.H., et al. Overexpression of eotaxin and the CCR3 receptor in human atherosclerosis: using genomic technology to identify a potential novel pathway of vascular inflammation // Circulation.- 2000.- V.102.- P. 2185–2189.

  53. Damas J. K., Smith C., Oie E., et al. Enhanced expression of the homeostatic chemokines CCL19 and CCL21 in clinical and experimental atherosclerosis: possible athogenic role in plaque destabilization // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.- 2007.- V.27.- P. 614-620.

  54. Boisvert W.A., Curtiss L.K., Terkeltaub R.A. Interleukin-8 and its receptor CXCR2 in atherosclerosis // Immunol. Res.- 2000.- V.21.- P. 129 –137.

  55. Greaves D.R., Hakkinen T., Lucas A.D., et al. Linked chromosome 16q13 chemokines, macrophage-derived chemokine, fractalkine, and thymus- and activation-regulated chemokine, are expressed in human atherosclerotic lesions // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.- 2001.- V.21.- P. 923–929.

  56. Lesnik P., Haskell C.A., Charo I.F. Decreased atherosclerosis in CX3CR1-/- mice reveals a role for fractalkine in atherogenesis // J. Clin. Invest.- 2003.- V.111.- P. 333–340.

  57. Lucas A.D., Bursill C., Guzik T.J., et al. Smooth muscle cells in human atherosclerotic plaques express the fractalkine receptor CX3CR1 and undergo chemotaxis to the CX3C chemokine fractalkine (CX3CL1) // Circulation.- 2003.- V.108.- P. 2498 –2504.

  58. Wuttge D.M., Zhou X., Sheikine Y., et al. CXCL16/SR-PSOX is an interferon-regulated chemokine and scavenger receptor expressed in atherosclerotic lesions // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.- 2004.- V.24.- P. 750 –755.

  59. Jones C.B., Sane D.C., Herrington D.M. Matrix metalloproteinases: a review of their structure and role in acute coronary syndrome // Cardiovasc. Res.- 2003.- V.59.- P. 812-823.

  60. Liu J., Sukhova G.K., Sun J.S., et al. Lysosomal cysteine proteases in atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.- 2004.- V.24.- P. 1359-1366.

  61. Perlstein T.S., Lee R.T. Smoking, metalloproteinases, and vascular disease // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.- 2006.- V.26.- P. 250-256.

  62. Visse R., Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry // Circ. Res.- 2003.- V.92.- P. 827– 839.

  63. Chase A.J., Newby A.C. Regulation of matrix metalloproteinase (matrixin) genes in blood vessels: a multi-step recruitment model for pathological remodelling // J. Vasc. Res.- 2003.- V.40.- P. 329 –343.

  64. Galis Z.S., Khatri J.J. Matrix metalloproteinases in vascular remodeling and atherogenesis: the good, the bad, and the ugly // Circ. Res.- 2002.- V.90.- P. 251–262.

  65. Libby P., Lee R.T. Matrix matters // Circulation.- 2000.- V.102.- P. 1874 –1876.

  66. Herren B., Raines E.W., Ross R. Expression of a disintegrin-like protein in cultured human vascular cells and in vivo // FASEB J.- 1997.- V.11.- P. 173-180.

  67. Sata M., Saiura A., Kunisato A., et al. Hematopoietic stem cells differentiate into vascular cells that participate in the pathogenesis of atherosclerosis // Nat. Med.- 2002.- V.8.- P. 403– 409.

  68. Hillebrands J.-L., Klatter F.A., Rozing J. Origin of vascular smooth muscle cells and the role of circulating stem cells in transplant arteriosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.- 2003.- V.23.- P. 380-387.

  69. Schober A., Knarren S., Lietz M., et al. Crucial role of stromal cell-derived factor-1_ in neointima formation after vascular injury in apolipoprotein E-deficient mice // Circulation.- 2003.- V.108.- P. 2491–2497.

  70. Chamley-Campbell J.H., Nestel P., Campbell G.R. Smooth muscle metabolic reactivity in atherogenesis: LDL metabolism and response to serum mitogens differ accoding to phenotype.- In: Factors in formation and regression of the atherosclerotic plaque.- New York e.a.,1982.- P.115-123.

  71. Staubesand J. Mediadysplasie und Arteriosclerose // Therapiewoche.- 1982.- 32, N7.- S.851-858, 861-862, 864, 867-868, 870, 875-877.

  72. Gotlieb A.I. Endothelial and smooth muscle cell migration in the repair of the injured vessel wall // Surv. Synth. Path. Res.- 1983.- V.1.- P.5-22.

  73. Stemme S., Faber B., Holm J., et al. T lymphocytes from human atherosclerotic plaques recognize oxidized low density lipoprotein // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1995.- V.92.- P. 3893-3897.

  74. de Boer O.J., van der Wal A.C., Houtkamp M.A., et al. Unstable atherosclerotic plaques contain T-cells that respond to Chlamydia pneumoniae // Cardiovasc. Res.- 2000.- V.48.- P. 402-408.

  75. Xu Q. Role of heat shock proteins in atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.- 2002.- V.22.- P. 1547-1559.

  76. Szabo S.J., Sullivan B.M., Peng S.L., Glimcher L.H. Molecular mechanisms regulating Th1 immune responses // Annu. Rev. Immunol.- 2003.- V.21.- P. 713-758.

  77. Laurat E., Poirier B., Tupin E., et al. In vivo downregulation of T helper cell 1 immune responses reduces atherogenesis in apolipoprotein E-knockout mice // Circulation.- 2001.- V.104.- P. 197-202.

  78. Elhage R., Jawien J., Rudling M., et al. Reduced atherosclerosis in interleukin-18 deficient apolipoprotein E-knockout mice // Cardiovasc. Res.- 2003.- V.59.- P. 234-240.

  79. Buono C., Binder C.J., Stavrakis G., et al. T-bet deficiency reduces atherosclerosis and alters plaque antigen-specific immune responses // Proc, Natl, Acad, Sci, USA.- 2005.- V.102.- P. 1596-601.

  80. Binder C.J., Hartvigsen K., Chang M.K., et al. IL-5 links adaptive and natural immunity specific for epitopes of oxidized LDL and protects from atherosclerosis // J. Clin. Invest.- 2004.- V.114.- P. 427-437.

  81. Shimizu K., Shichiri M., Libby P., et al. Th2-predominant inflammation and blockade of IFN-gamma signaling induce aneurysms in allografted aortas // J. Clin. Invest.- 2004.- V.114.- P. 300-308.

  82. Natarajan R., Nadler J.L. Lipid inflammatory mediators in diabetic vascular disease // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.- 2004.- V.24.- P. 1542-1548.

  83. Badimon J.J., Meyer B., Feigen L.P., et al. Thrombosis triggered by severe arterial lesions is inhibited by oral administration of a glycoprotein IIb/IIIa antagonist // Eur. J. Clin. Invest.- 1997.- V.27.- P. 568-574.

  84. Быць Ю.В., Пишак В.П., Атаман А.В. Сравнительно-патофизиологические аспекты энергообеспечения сосудистой стенки. – Киев-Черновцы: Прут, 1999. – 330с.




Схожі:

Ю. О. Атаман Харківський державний медичний університет Серед великої кількості сучасних теорій патогенезу атеросклерозу чільне місце нині посідає концепція iconЮ. О. Атаман Аналіз закономірностей патогенезу артеріосклерозу Менкеберга за допомогою ангіопротекторів
Сумський державний університет, кафедра фізіології І патофізіології (завідувач – д м н. О. В. Атаман)
Ю. О. Атаман Харківський державний медичний університет Серед великої кількості сучасних теорій патогенезу атеросклерозу чільне місце нині посідає концепція iconХарківський державний медичний університет тучинська марина анатоліївна
Харківський державний медичний університет моз україни, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх
Ю. О. Атаман Харківський державний медичний університет Серед великої кількості сучасних теорій патогенезу атеросклерозу чільне місце нині посідає концепція iconХарківський державний медичний університет тучинська марина анатоліївна
Харківський державний медичний університет моз україни, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх
Ю. О. Атаман Харківський державний медичний університет Серед великої кількості сучасних теорій патогенезу атеросклерозу чільне місце нині посідає концепція iconЦентральний методичний кабінет з вищої медичної освіти акушерство та гінекологія
Програма складена: академіком нан україни, професором В.І. Грищенком (Харківський національний медичний університет); академіком...
Ю. О. Атаман Харківський державний медичний університет Серед великої кількості сучасних теорій патогенезу атеросклерозу чільне місце нині посідає концепція iconДонецький державний медичний університет ім. М. Горького
Хвороби легень є однією з основних причин захворюваності, складаючи від 5 до 20% стосовно всього дорослого населення І займають 3е-4е...
Ю. О. Атаман Харківський державний медичний університет Серед великої кількості сучасних теорій патогенезу атеросклерозу чільне місце нині посідає концепція iconБогданець-Білоскаленко Наталія Іванівна
Днз чільне місце посідає курс «Література для дітей дошкільного віку». Вона відіграє велику роль у вихованні багатої, національно...
Ю. О. Атаман Харківський державний медичний університет Серед великої кількості сучасних теорій патогенезу атеросклерозу чільне місце нині посідає концепція iconРішення для освітнього сектору (РФ, 2010 р.)
Національний медичний університет імені О. О. Богомольця є головним закладом з питань навчально-методичної роботи в системі вищої...
Ю. О. Атаман Харківський державний медичний університет Серед великої кількості сучасних теорій патогенезу атеросклерозу чільне місце нині посідає концепція iconМета І основний зміст гуртка «Захисник Батьківщини» військово-патріотичного спрямування
В умовах реформування освітньої галузі відповідно до Положень Державної національної програми «Освіта» (Україна XXI століття) військово-патріотичне...
Ю. О. Атаман Харківський державний медичний університет Серед великої кількості сучасних теорій патогенезу атеросклерозу чільне місце нині посідає концепція iconБуковинський державний медичний університет
Серед клінічних дисциплін психіатрія займає особливе місце. Завдяки інтегрованим властивостям та надзвичайній чутливості до змін...
Ю. О. Атаман Харківський державний медичний університет Серед великої кількості сучасних теорій патогенезу атеросклерозу чільне місце нині посідає концепція iconХарківський національний медичний університет робак Всеволод Ігорович удк 616. 37 – 002 – 036. 11 – 036. 17 – 089 хірургічне лікування важких форм гострого панкреатиту: оцінка результатів та критерії прогнозу
Державної премії України, доктор медичних наук, професор Сипливий Василь Олексійович, Харківський національний медичний університет...
Додайте кнопку на своєму сайті:
Документи


База даних захищена авторським правом ©zavantag.com 2000-2013
При копіюванні матеріалу обов'язкове зазначення активного посилання відкритою для індексації.
звернутися до адміністрації
Документи